Зависимость модуляции N-метил-D-аспартатных рецепторов сульфатом прегненолона от их субъединичного состава

N-метил-D-аспартатные рецепторы играют важную роль в синаптогенезе, синаптической пластичности и эксайтотоксичности. Они представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из субъединицы NR1 в сочетании с субъединицами NR2A–D и/или NR3A–B. Субъединичный состав определяет биофизические и фармакологические свойства канального комплекса N-метил-D-аспартатного рецептора. В настоящем исследовании мы показали, что реакции рекомбинантных N-метил-D-аспартатных рецепторов крысы, экспрессированных в клетках эмбриональной почки человека HEK293, по-разному изменяются под действием природного нейростероида сульфата прегненолона. Ответы рецепторов NR1-1a/NR2A и NR1-1a/NR2B, индуцированные глутаматом в концентрации 1 мМ, усиливались сульфатом прегненолона в 5–8 раз сильнее, чем ответы рецепторов NR1-1a/NR2C и NR1-1a/NR2D; при этом концентрации сульфата прегненолона, вызывавшие 50% усиление ответа, не различались. Помимо потенцирования, сульфат прегненолона оказывал ингибирующее действие на рекомбинантные N-метил-D-аспартатные рецепторы; концентрации сульфата прегненолона, вызывавшие 50% ингибирование, располагались в следующем порядке: NR1/NR2D = NR1/NR2C < NR1/NR2B < NR1/NR2A. Кроме того, мы показали, что структура внеклеточной петли между третьим и четвёртым трансмембранными доменами субъединицы NR2 имеет ключевое значение как для усиливающего, так и для ингибирующего действия сульфата прегненолона. Модулирующие эффекты сульфата прегненолона согласуются с моделью, согласно которой этот нейростероид взаимодействует с двумя различными участками связывания на N-метил-D-аспартатном рецепторе. Полученные данные углубляют понимание механизмов, посредством которых сульфат прегненолона и родственные ему сульфатированные нейростероиды регулируют активность каналов N-метил-D-аспартатных рецепторов.