Что известно о механизме действия дулоксетина? Данные от исследований на животных до исследований с участием человека

Дулоксетин — ингибитор обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина [5-HT]) и норадреналина (NA) — в настоящее время является единственным широко одобренным лекарственным средством для лечения женщин со стрессовым недержанием мочи (СНМ). Обоснование применения дулоксетина при СНМ связано с ролью 5-HT и NA в нервной регуляции нижних мочевых путей. Исследования на животных показали, что дулоксетин повышает концентрацию 5-HT и NA в крестцовом отделе спинного мозга, тем самым усиливая активность наружного сфинктера уретры (рабдосфинктера) и предотвращая утечку мочи в фазе накопления мочевого цикла. Важно, что 5-HT и NA оказывают лишь модулирующее действие, поскольку не способны непосредственно возбуждать двигательные нейроны. Глутамат является основным нисходящим нейромедиатором и может рассматриваться как переключатель, запускающий и прекращающий мочеиспускание. При отсутствии глутамата активность рабдосфинктера не наблюдается независимо от наличия 5-HT и NA. Поэтому дулоксетин усиливает активность сфинктера во время накопления мочи, когда высвобождается глутамат, но обеспечивает полное расслабление рабдосфинктера после подавления высвобождения глутамата в фазе мочеиспускания. Эффективность дулоксетина в лечении женщин со СНМ, продемонстрированная в нескольких двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях с контролем плацебо, указывала на сходный механизм действия, хотя до недавнего времени прямых доказательств этого пути у человека не было. Два недавних исследования подтвердили механизм действия дулоксетина у человека. У здоровых женщин дулоксетин оказывал значимое влияние на возбудимость двигательных нейронов полового нерва и сократимость сфинктера. Напротив, существенного влияния на исходный тонус уретры не выявлено. В другом исследовании у женщин со СНМ, ответивших на лечение дулоксетином, отмечено значимое повышение давления утечки при пробе Вальсальвы, а также электрической активности рабдосфинктера в покое и при кашле. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что у женщин со СНМ дулоксетин усиливает закрытие уретры посредством нейромодуляции рабдосфинктера.