Одна молекула, множество производных: бесконечное взаимодействие мелатонина с активными формами кислорода и азота?

Мелатонин представляет собой высококонсервативную молекулу. Его присутствие прослеживается начиная с древних фотосинтезирующих прокариот. Примитивная и исходная функция мелатонина заключается в способности независимо от рецепторов нейтрализовать свободные радикалы и действовать как антиоксидант широкого спектра. Рецептор-зависимые функции мелатонина сформировались позднее в ходе эволюции. В настоящем обзоре рассматривается метаболизм мелатонина, включая ферменты синтеза, лимитирующие скорость реакции, места синтеза, возможные механизмы регуляции, биодоступность у человека, механизмы распада и функции его метаболитов. Согласно последним данным, исходным метаболитом мелатонина может быть N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинуренамин (AFMK), а не обычно определяемый в моче продукт его выведения — 6-сульфат 6-гидроксимелатонина. Выявлено множество путей образования AFMK как in vitro, так и in vivo. К ним относятся ферментативные и псевдоферментативные пути, взаимодействие с активными формами кислорода (ROS) и азота (RNS), а также воздействие ультрафиолетового излучения. AFMK присутствует у млекопитающих, включая человека, и является единственным выявляемым метаболитом мелатонина у одноклеточных организмов и многоклеточных животных. 6-сульфат 6-гидроксимелатонина у этих низкоорганизованных в эволюционном отношении организмов не обнаружен. Это указывает на то, что AFMK появился в эволюции раньше 6-сульфата 6-гидроксимелатонина как метаболит мелатонина. Сообщается, что по пути образования AFMK одна молекула мелатонина способна нейтрализовать до 10 активных форм кислорода и азота. В настоящее время доказано, что способность мелатонина нейтрализовать свободные радикалы сохраняется у его вторичных, третичных и четвертичных метаболитов. По-видимому, взаимодействие мелатонина с активными формами кислорода и азота представляет собой длительный процесс, в котором участвуют многочисленные производные мелатонина. Последовательную нейтрализацию активных форм кислорода и азота мелатонином и его метаболитами называют каскадом нейтрализации свободных радикалов. Эта каскадная реакция представляет собой уникальное свойство мелатонина и объясняет его отличие от других традиционных антиоксидантов. Благодаря ей мелатонин эффективно защищает организм от окислительного стресса даже в низких концентрациях. В соответствии с этой защитной функцией значительные количества мелатонина обнаруживаются в тканях и органах, часто подвергающихся неблагоприятным воздействиям окружающей среды, таких как кишечник и кожа, а также в органах с высоким потреблением кислорода, например в головном мозге. Кроме того, продукция мелатонина может усиливаться под действием стрессоров низкой интенсивности, таких как ограничение питания у крыс и физическая нагрузка у человека. Выраженный окислительный стресс приводит к быстрому снижению концентрации мелатонина в крови. Это снижение не связано с уменьшением его синтеза, а обусловлено быстрым потреблением: циркулирующий мелатонин быстро метаболизируется в результате взаимодействия с активными формами кислорода и азота, образование которых индуцируется стрессом. Быстрое потребление мелатонина при усилении стресса может служить защитным механизмом организма, при котором мелатонин используется как молекула первой линии защиты от окислительного повреждения. Окислительно-восстановительное состояние организма изменяет метаболизм мелатонина. Показано, что чем выше степень окислительного стресса, тем больше образуется AFMK. Соотношение AFMK и другого метаболита мелатонина — циклического 3-гидроксимелатонина — может служить показателем выраженности окислительного стресса в организме.