Методы эскалации дозы в онкологических клинических исследованиях фазы 1

Клинические исследования фазы 1 — обязательный этап разработки противоопухолевых препаратов. Основная цель таких исследований — определить рекомендуемую дозу и/или режим дозирования новых препаратов или их комбинаций для исследований фазы 2. Основной принцип эскалации дозы в исследованиях фазы 1 заключается в том, чтобы не подвергать слишком многих пациентов воздействию субтерапевтических доз, одновременно обеспечивая безопасность и быстрый набор участников. В настоящем обзоре рассмотрены методы эскалации дозы в исследованиях фазы 1, включая основанные на правилах и моделях методы, разработанные для оценки новых противоопухолевых препаратов. Токсичность традиционно служила основной конечной точкой исследований фазы 1 цитотоксических препаратов. Однако с появлением молекулярно-таргетных противоопухолевых препаратов наряду с новыми дизайнами исследований были предложены потенциальные альтернативные конечные точки для определения оптимальной биологической активности, такие как концентрация препарата в плазме и подавление мишени в опухоли или суррогатных тканях. Мы также описываем специальные методы для комбинаций препаратов, а также методы, использующие конечную точку «время до события» или одновременно токсичность и эффективность в качестве конечных точек. В заключение представлены преимущества и недостатки различных методов эскалации дозы и обсуждается их применение в разработке противоопухолевых препаратов.