Т-клетки, нацеленные на несколько антигенов, при опухолях центральной нервной системы у детей: исследование фазы 1

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) — самые смертоносные злокачественные новообразования у детей, что подчеркивает необходимость новых методов лечения. Ассоциированные с опухолью антигены WT1, PRAME и survivin широко экспрессируются этими опухолями, и была разработана технология получения аутологичных, не подвергнутых генетической модификации Т-клеток для воздействия на эти внутриклеточные антигены. В этой связи мы провели ReMIND — открытое адаптивное исследование фазы 1 с подбором дозы для оценки безопасности и выполнимости системного введения аутологичных тривалентных Т-клеток, нацеленных на WT1, PRAME и survivin, у детей с опухолями ЦНС. В исследование включали пациентов с впервые диагностированной диффузной внутренней понтинной глиомой без лимфодеплеции (группа A, n = 16 включены, n = 11 получили инфузию) и с рецидивирующими/рефрактерными внестволовыми злокачественными новообразованиями ЦНС с лимфодеплецией (группа B, n = 28 включены, n = 18 получили инфузию) или без нее (группа C, n = 7 включены, n = 4 получили инфузию). Первичными конечными точками были безопасность, выполнимость и определение максимально переносимой дозы; вторичные конечные точки включали предварительную эффективность и иммунобиологические корреляты, в том числе персистирование TAA-T-клеток in vivo и системную активацию иммунитета. Уровень дозы 3 (8 × 10 клеток на м2 на дозу) был определен как максимально переносимый. Лечение переносилось хорошо; наиболее частыми нежелательными явлениями были утомляемость и головная боль, хотя были зарегистрированы два серьезных нежелательных явления, возможно связанных с лечением, — увеличение опухоли. У одного пациента с диффузной внутренней понтинной глиомой, гидроцефалией, отеком опухоли и дыхательной недостаточностью событие 5-й степени было расценено как дозолимитирующая токсичность. Медиана общей выживаемости в группе A составила 13,7 месяца от момента диагноза (диапазон 6,2–32,0), а медиана выживаемости без прогрессирования в группах B/C — 5,0 месяца от момента инфузии (диапазон 0,5–51,6). Трое пациентов в группах B/C живы без признаков заболевания через 31,8, 41,2 и 51,6 месяца без дальнейшего лечения, включая одного пациента с полным ответом. Исследование достигло первичных конечных точек безопасности и выполнимости, при этом были получены предварительные сигналы эффективности. Регистрация ClinicalTrials.gov: NCT03652545.72