Повторное введение генной терапии с использованием AAV при глухоте, связанной с OTOF: однорукое исследование

Повторное введение генной терапии с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) затруднено из-за нейтрализующих антител (НАб), индуцируемых первой дозой. Ранее мы провели однорукое исследование, показавшее, что однократное введение генной терапии AAV-hOTOF у пациентов с глухотой, связанной с OTOF, безопасно и приводит к улучшению слуха. Здесь мы впервые показали, что повторное введение AAV1-hOTOF во второе, контралатеральное, ухо у мышей Otof с пиковыми титрами НАб в сыворотке успешно восстанавливало слух при ограниченной активации иммунной системы. После внесения изменений в протокол нашего исследования в него включили четырех пациентов в возрасте 2,2–3,4 года с уже имеющимися НАб (титры 1:135–1:3 645), ранее получивших одну дозу генной терапии, для введения второй дозы во второе, контралатеральное, ухо в рамках продолжающегося исследования; период наблюдения составил от 26 до 52 недель. Первичной конечной точкой было развитие токсичности, ограничивающей дозу, в течение 6 недель, вторичными — безопасность и слуховая функция. В течение 6 недель токсичности, ограничивающей дозу, не наблюдалось. Среди вторичных исходов средний порог слуховых вызванных потенциалов ствола мозга через 26 недель во втором, леченом ухе улучшился с >95 дБ на исходном уровне до 43 дБ, 63 дБ, 80 дБ и 53 дБ у пациентов 1–4 соответственно. Оценка безопасности показала, что все нежелательные явления были 1–2-й степени, за исключением одного случая снижения числа нейтрофилов 3-й степени; серьезных нежелательных явлений не было. Эти данные дают предварительное представление о безопасности и эффективности повторного введения генной терапии AAV1-hOTOF у пациентов с врожденной глухотой. Для подтверждения безопасности и эффективности повторного введения генной терапии необходимы более длительное наблюдение и большие группы пациентов. Регистрационный номер исследования: ChiCTR2200063181.-/-