Таргетная терапия в сочетании с лучевой терапией при диффузной внутренней понтинной глиоме: рандомизированное исследование фазы 2 BIOMEDE

Диффузная внутренняя понтинная глиома (ДВПГ) — опухоль детского возраста с самым неблагоприятным прогнозом. BIOMEDE было рандомизированным исследованием фазы 2, в котором у пациентов с верифицированной биопсией ДВПГ сравнивали эффективность по общей выживаемости (первичная конечная точка) эрлотиниба — ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эверолимуса — ингибитора mTOR и дазатиниба — мульти-таргетного ингибитора тирозинкиназ в сочетании с лучевой терапией. Опухоли централизованно оценивали на иммуногистохимические биомаркеры (гиперэкспрессию EGFR или утрату PTEN) в сочетании с полноэкзомным и РНК-секвенированием. Для сравнения исходов использовали когорту из 66 детей с теми же критериями включения, ранее получавших режим на основе темозоломида. Рандомизация была проведена у 233 пациентов и спланирована так, чтобы препарат не назначали при отсутствии соответствующего биомаркера: 36 пациентов получили эрлотиниб, 102 — дазатиниб, 95 — эверолимус. Исследование было прекращено по причине бесперспективности достижения первичной конечной точки по рекомендации независимого комитета по мониторингу данных: общая выживаемость от момента биопсии не отличалась от контрольной когорты (медиана общей выживаемости = 10,8 месяца (95% доверительный интервал 9,5-13,0)) ни в одной из трех ветвей (медиана общей выживаемости = 9,7 месяца (95% ДИ 7,8-14,6) для эрлотиниба; 9,9 месяца (95% ДИ 8,8-11,2) для дазатиниба; 11,9 месяца (95% ДИ 10,7-14,2) для эверолимуса). Эверолимус вызывал значительно меньше офтальмологических, почечных, кожных и желудочно-кишечных нежелательных явлений, а также реже приводил к отмене лечения из-за токсичности (вторичная конечная точка). Мутации TP53, часто связанные с множественными структурными хромосомными аберрациями, в многофакторном анализе были самым сильным предиктором неблагоприятной выживаемости (отношение рисков = 2,8 (95% ДИ 1,9-4,2), P < 0,0001). И мутации, и активация пути mTOR были связаны с лучшим ответом на эверолимус. Четыре долгоживущих пациента, получавших ингибитор mTOR, были живы и не получали лечение более 6 лет от момента диагноза. При комплексном молекулярном профилировании опухоли BIOMEDE подтвердило прогностические биомаркеры, а также информативные тераностические биомаркеры для будущих исследований. ClinicalTrials.gov: NCT02233049.