Приобретенная резистентность к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого, зависимом от сигнального пути EGFR

Большинство пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), несущим активирующие мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — делеции в экзоне 19 или L858R, — первоначально отвечают на лечение гефитинибом и эрлотинибом, ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Однако со временем — медиана составляет 6–12 месяцев — у большинства опухолей развивается приобретенная резистентность к этим препаратам. Интенсивные исследования таких опухолей выявили два основных механизма резистентности к гефитинибу и эрлотинибу: вторичные мутации резистентности и «переключение онкогенной киназы». Вторичная мутация T790M обнаруживается у 50% пациентов с мутациями EGFR и резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы; в экспериментах in vitro она устраняет повышенную чувствительность, обусловленную активирующими мутациями EGFR. Чувствительные методы выявили T790M у части опухолей до начала лечения ингибиторами тирозинкиназы; после назначения гефитиниба или эрлотиниба такие резистентные клоны могут подвергаться селекции. Другие вторичные мутации резистентности (D761Y, L747S, T854A), по-видимому, встречаются редко. Амплификация онкогена MET выявляется в 20% опухолей, резистентных к ингибиторам тирозинкиназы; однако в половине случаев, в которых резистентность обусловлена «переключением онкогенной киназы», одновременно присутствует мутация T790M. Возможно, при резистентных опухолях также происходит отбор других киназ, например рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), позволяющих обходить сигнальные пути EGFR. Накопление доклинических данных об НМРЛ с мутациями EGFR и приобретенной резистентностью к гефитинибу или эрлотинибу послужило основанием для разработки и начала клинических исследований новых ингибиторов EGFR, подавляющих T790M in vitro (нератиниб, XL647, BIBW 2992 и PF-00299804), ингибиторов MET или IGF-1R в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы EGFR, а также ингибиторов белка теплового шока 90. Продолжающиеся доклинические и клинические исследования НМРЛ с мутациями EGFR способны существенно улучшить результаты лечения пациентов с такими соматическими мутациями.