Механизмы резистентности к препаратам, воздействующим на EGFR, при раке лёгкого

Несмотря на улучшение клинических исходов после внедрения ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) в лечение пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), в опухолях которых выявлены активирующие мутации EGFR, прогноз остаётся неблагоприятным из-за развития первичной или приобретённой резистентности. Мы провели обзор опубликованных данных, а также материалов устных и стендовых докладов на международных конференциях, посвящённых механизмам резистентности к EGFR-TKI, выявленным в доклинических моделях и у пациентов с НМРЛ. Молекулярная гетерогенность рака лёгкого имеет ряд последствий с точки зрения возможных механизмов первичной и приобретённой резистентности к препаратам, воздействующим на EGFR. Описано несколько механизмов резистентности к EGFR-TKI: возникновение вторичных мутаций (T790M, C797S), активация альтернативных сигнальных путей (Met, HGF, AXL, Hh, IGF-1R), нарушения нижележащих сигнальных путей (мутации AKT, утрата PTEN), нарушение апоптотического пути, опосредованного EGFR-TKI (делеционный полиморфизм BCL2-like 11/BIM), а также гистологическая трансформация. Хотя некоторые механизмы резистентности уже выявлены, для понимания причин резистентности к препаратам группы EGFR-TKI и её преодоления необходимы дополнительные данные. Большинство описанных механизмов резистентности обусловлено отбором ранее существовавших клонов; поэтому крайне важны исследования, посвящённые тому, как субклональные изменения влияют на биологию опухоли и прогрессирование рака, чтобы определить оптимальную стратегию лечения.