Механизм действия перорального финголимода (FTY720) при рассеянном склерозе

Финголимод (FTY720) — первый представитель нового класса препаратов для приема внутрь, эффективность которого при лечении рассеянного склероза (РС) продемонстрирована в клинических исследованиях поздних фаз. В организме финголимод фосфорилируется с образованием финголимод-фосфата, структурно сходного с эндогенным сфингозин-1-фосфатом (S1P) — внеклеточным липидным медиатором, основные эффекты которого опосредуются соответствующими рецепторами, сопряженными с G-белком. Известно по меньшей мере пять подтипов рецепторов S1P — S1P1–5; финголимод-фосфат связывается с четырьмя из них. Эти рецепторы экспрессируются на широком спектре клеток, участвующих во многих биологических процессах, имеющих значение при РС. Рецептор S1P1 играет ключевую роль в иммунной системе, регулируя выход лимфоцитов из лимфоидных тканей в кровоток. Сначала финголимод-фосфат активирует S1P1 благодаря высокоаффинному связыванию с рецептором, однако затем вызывает снижение экспрессии S1P1, препятствуя выходу лимфоцитов из лимфоидных тканей и тем самым уменьшая инфильтрацию центральной нервной системы (ЦНС) аутореактивными лимфоцитами. Рецепторы S1P также экспрессируются многими типами клеток ЦНС и, как показано, влияют на пролиферацию, морфологию и миграцию клеток. Финголимод проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому может оказывать прямое воздействие на ЦНС, что отличает его от препаратов для лечения РС, воздействующих преимущественно на иммунную систему. Профилактическое введение финголимода животным с экспериментальным аутоиммунным энцефалитом (ЭАЭ), моделью РС, полностью предотвращает развитие признаков ЭАЭ, тогда как терапевтическое введение значительно снижает тяжесть заболевания. Эффективность, продемонстрированная в исследованиях на животных, подтверждена в исследованиях фаз 2 и 3 с участием пациентов с рецидивирующим или рецидивирующе-ремиттирующим РС.