Дигидрооротатдегидрогеназа Plasmodium: перспективная мишень для разработки новых противомалярийных препаратов

Малярия остаётся широко распространённым инфекционным заболеванием, которое во всём мире приводит к значительной заболеваемости и смертности. Несмотря на наличие ряда одобренных препаратов для её лечения, лекарственная устойчивость снизила эффективность большинства из них, что делает разработку новых средств для лечения и профилактики малярии крайне необходимой. Расшифровка генома Plasmodium falciparum и углубление знаний о биологии паразита стимулируют поиск новых лекарственных мишеней. Однако лишь немногие из них были химически подтверждены в экспериментах in vivo. Путь биосинтеза пиримидинов представляет собой один из наиболее успешных примеров выявления мишеней для разработки противомалярийных препаратов. В настоящем обзоре рассматриваются результаты недавних исследований, посвящённых использованию дигидрооротатдегидрогеназы P. falciparum (PfDHODH) — четвёртого фермента пути синтеза пиримидинов de novo — в качестве новой мишени для поиска лекарственных средств. В ходе высокопроизводительного скрининга были выявлены несколько химических классов мощных ингибиторов PfDHODH, обладающих выраженной селективностью в отношении фермента малярийного плазмодия по сравнению с ферментом человека. Для ряда выявленных соединений также продемонстрирована высокая активность против паразитов в моделях на интактных клетках, причём активность в отношении фермента хорошо коррелировала с активностью против паразита. Оптимизация соединений на основе триазолопиримидинового каркаса позволила получить аналог с длительным пребыванием в плазме, высокой биодоступностью при приёме внутрь и хорошей эффективностью в мышиной модели заболевания in vivo. Эти данные убедительно подтверждают, что PfDHODH является валидированной мишенью для поиска новых противомалярийных препаратов. Однако ещё предстоит выявить соединения, сочетающие необходимую мощность действия и метаболическую стабильность, чтобы выбрать кандидат для клинической разработки.