Использование SIFT и PolyPhen для прогнозирования мутаций с утратой и усилением функции

Введение: Интерпретация новых миссенс-вариантов представляет собой сложную задачу: число выявляемых вариантов постоянно растёт, а результаты необходимо оценивать с учётом всех доступных научных данных. Разработан ряд биоинформатических инструментов для прогнозирования вероятной патогенности миссенс-вариантов, однако их клиническая диагностическая ценность требует дальнейшего изучения.

Цель: Оценить прогностическую ценность двух таких инструментов — SIFT и PolyPhen — на выборке из 141 миссенс-варианта (131 патогенного и 8 доброкачественных), выявленных в генах ABCC8, GCK и KCNJ11.

Методы: Шестьдесят шесть мутаций приводили к усилению функции белка, а 67 — к утрате функции. Кроме того, консервативность каждого аминокислотного остатка оценивали с помощью множественного выравнивания последовательностей, выполненного в геномном браузере UCSC.

Результаты: Чувствительность SIFT и PolyPhen была достаточно высокой — 69 и 68% соответственно, однако их специфичность оказалась низкой — 13 и 16%. Обе программы значительно лучше прогнозировали мутации с утратой функции, чем мутации с усилением функции (SIFT, p = 0,001; PolyPhen, p ≤ 0,0001). Наиболее надёжным методом оценки вероятной патогенности миссенс-варианта оказался анализ степени консервативности затронутого аминокислотного остатка. Восемьдесят восемь процентов мутаций затрагивали высококонсервативные остатки, тогда как все доброкачественные варианты возникали в положениях, полиморфных у нескольких видов.

Выводы: SIFT и PolyPhen могут быть полезны для определения приоритетности вариантов, вероятно приводящих к утрате функции белка, однако из-за низкой специфичности их прогнозы следует интерпретировать с осторожностью. До сообщения о новых миссенс-вариантах необходимо получить дополнительные данные, подтверждающие или опровергающие их патогенность.