Калибровка вычислительных инструментов для классификации патогенности миссенс-вариантов и рекомендации ClinGen по критериям PP3/BP4

Рекомендации Американской коллегии медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии (ACMG/AMP) по интерпретации вариантов последовательности предусматривают использование вычислительных предикторов как «поддерживающего» уровня доказательств патогенности или доброкачественности согласно критериям PP3 и BP4 соответственно. Однако интервалы баллов, определённые разработчиками инструментов, а также рекомендации ACMG/AMP, требующие согласованности нескольких предикторов, не имеют количественного обоснования. Ранее мы описали вероятностную модель, позволившую количественно оценивать силу доказательств (поддерживающую, умеренную, сильную и очень сильную) в рамках рекомендаций ACMG/AMP. Мы расширили эту модель на вычислительные предикторы и представили новый стандарт, преобразующий баллы инструмента в уровни доказательств PP3 и BP4. Наш подход основан на оценке локальной прогностической ценности положительного результата и позволяет калибровать любой вычислительный инструмент или другое доказательство с непрерывной шкалой для вариантов любого типа. С использованием тщательно сформированных независимых наборов данных мы определили пороги (интервалы баллов), соответствующие каждому уровню доказательств патогенности и доброкачественности, для 13 инструментов интерпретации миссенс-вариантов. При использовании новых порогов большинство инструментов обеспечивало поддерживающий уровень доказательств как для патогенной, так и для доброкачественной классификации. Для нескольких инструментов были достигнуты пороги, обосновывающие умеренный уровень доказательств, а для нескольких других — сильный. Один инструмент достиг очень сильного уровня доказательств доброкачественности для некоторых вариантов. На основании этих результатов мы предлагаем рекомендации по доказательному пересмотру критериев PP3 и BP4 ACMG/AMP с использованием отдельных инструментов, а также по дальнейшей оценке вычислительных методов для клинической интерпретации.