Оценка клинической валидности генов, ассоциированных с гипертрофической кардиомиопатией

Введение: Генетическое тестирование семей, в которых есть пациенты с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), открывает значительные возможности для улучшения медицинской помощи. В последнее время генетические панели стали включать всё больше генов, поэтому пациентам нередко сообщают о вариантах в генах, связь которых с заболеванием сомнительна. Правильная классификация генов и вариантов, связанных с ГКМП, имеет решающее значение: ошибки могут привести к неверному генетическому диагнозу. В этой работе мы оценили валидность ранее описанных генов ГКМП с помощью общепринятого метода оценки связи между геном и заболеванием.

Методы: Систематически оценивали валидность опубликованных связей между генами и заболеваниями, включая связь с изолированной ГКМП и синдромами, сопровождающимися гипертрофией левого желудочка. Доказательства причинной роли генов классифицировали как убедительные, сильные, умеренные, ограниченные или отсутствующие. Кроме того, мы рассмотрели текущую классификацию вариантов, связанных с ГКМП, в общедоступной базе данных ClinVar.

Результаты: Для экспертной оценки отобрали 57 генов, которые часто включают в панели для диагностики ГКМП и связь которых с заболеванием описана ранее. Из 33 генов ГКМП только 8 (24%) отнесли к категории с убедительными доказательствами (MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC1, MYL2 и MYL3); для 3 генов доказательства были умеренными (CSRP3, TNNC1 и JPH2; 33%), а для 22 (66%) — ограниченными (n=16) или отсутствовали (n=6). Из 24 генов, связанных с синдромальными формами, 12 были однозначно связаны с изолированной гипертрофией левого желудочка. Из 4191 варианта, связанного с ГКМП и представленного в ClinVar, 31% приходился на гены с ограниченными или отсутствующими доказательствами связи с заболеванием.

Выводы: Для большинства генов, которые ранее считались причиной ГКМП и часто входят в диагностические панели, доказательства связи с заболеванием ограничены или отсутствуют. Систематическая экспертная оценка генов ГКМП необходима, чтобы правильно сообщать пациентам о результатах анализа вариантов и обеспечивать наилучшие возможные исходы для семей с ГКМП.