Клиническая фармакокинетика метформина

Метформин широко применяют для лечения сахарного диабета 2-го типа. Это бигуанид, полученный на основе галеgina, производного гуанидина, содержащегося в Galega officinalis (козлятник лекарственный, французская сирень). Химически это гидрофильное основание, которое при физиологическом pH более чем на 99,9% существует в катионной форме. Следовательно, его пассивная диффузия через клеточные мембраны должна быть крайне ограничена. Средняя ± SD фракционная биодоступность при приеме внутрь (F) составляет 55 ± 16%. Всасывание происходит преимущественно в тонкой кишке. Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (t1/2) метформина при многократном приеме у пациентов с хорошей функцией почек составляет примерно 5 часов. На основании опубликованных данных по фармакокинетике метформина были рассчитаны средние популяционные значения его клиренса. Средний популяционный почечный клиренс (CLR) и кажущийся общий клиренс после приема внутрь (CL/F) у здоровых людей и пациентов с диабетом с хорошей функцией почек оценены соответственно в 510 ± 130 мл/мин и 1140 ± 330 мл/мин. В диапазоне функции почек средние популяционные значения CLR и CL/F метформина в 4,3 ± 1,5 и 10,7 ± 3,5 раза соответственно превышают клиренс креатинина (CLCR). Поскольку CLR и CL/F снижаются примерно пропорционально уменьшению CLCR, дозу метформина следует снижать у пациентов с нарушением функции почек пропорционально снижению CLCR. Всасывание из желудочно-кишечного тракта, захват печенью и почечная экскреция метформина в значительной степени опосредуются переносчиками органических катионов (ОСТ). Интронный вариант OCT1 (однонуклеотидный полиморфизм [SNP] rs622342) ассоциирован с меньшим снижением уровня глюкозы крови у гетерозигот и отсутствием эффекта метформина на плазменную глюкозу у гомозигот. Интронный вариант транспортера MATE1 (G>A, SNP rs2289669), обеспечивающего выведение множества ксенобиотиков и токсинов, также ассоциирован с небольшим усилением антигипергликемического эффекта метформина. В целом влияние структурных вариантов OCT и других переносчиков катионов на фармакокинетику метформина, по-видимому, невелико, а последующие эффекты на клинический ответ также ограничены. Однако межиндивидуальные различия в экспрессии OCT1 и OCT3 в печени очень велики и, вероятно, в большей степени вносят вклад в вариабельность печеночного захвата и клинического эффекта метформина. Лактацидоз — опасное нежелательное явление бигуанидов, однако у пациентов, получающих метформин, его частота очень низкая. Для минимизации риска развития этого нежелательного явления мы предлагаем поддерживать среднюю плазменную концентрацию метформина в течение дозового интервала ниже 2,5 мг/л.