HER2-амплифицированный рак молочной железы: механизмы резистентности к трастузумабу и новые таргетные методы терапии

Амплификация HER2 выявляется до 20% случаев рака молочной железы и ассоциирована с агрессивным фенотипом. Трастузумаб — моноклональное антитело к HER2 — обеспечивает значимую клиническую пользу при метастатическом и адъювантном лечении. Однако у части пациентов заболевание рецидивирует, несмотря на адъювантную терапию трастузумабом, а у многих больных с метастатическим процессом ответ на лечение отсутствует либо в течение 1 года развивается рефрактерность. В связи с ростом признания врождённой и приобретённой резистентности к терапии значительные усилия были направлены на изучение молекулярных механизмов резистентности к трастузумабу. Здесь мы выделяем предполагаемые модели резистентности, включая активацию нисходящего сигнального пути PI3K, накопление конститутивно активной формы HER2 и перекрёстное взаимодействие HER2 с другими рецепторами факторов роста. Выявление этих конкретных механизмов резистентности к трастузумабу послужило обоснованием для разработки нескольких новых HER2-таргетных препаратов, поскольку механизмы в значительной степени указывают на сохраняющуюся зависимость опухоли от сигнальных путей HER2. Мы рассматриваем появляющиеся данные по лечению рефрактерного к трастузумабу заболевания новыми препаратами, включая лапатиниб, неритиниб, пертузумаб, трастузумаб-DM1, ингибиторы HSP90 и сигнального пути PI3K, а также будущий потенциал этих ингибиторов, которые при сочетании с надёжными биомаркерами резистентности могут в конечном итоге открыть новую эру персонализированной медицины при этом заболевании.