Молекулярные механизмы действия синтетических прогестинов, используемых для гормональной заместительной терапии и контрацепции, посредством стероидных рецепторов

Миллионы женщин применяют синтетические прогестины в качестве контрацептивов и для гормональной заместительной терапии (ГЗТ), хотя молекулярные механизмы их действия изучены недостаточно. Важность исследования этих механизмов в сравнении с механизмами действия прогестерона подчёркивают клинические данные, согласно которым медроксипрогестерона ацетат (МПА), прогестин первого поколения, повышает риск рака молочной железы и ишемической болезни сердца у женщин, получающих ГЗТ. В настоящее время для лечения доступен широкий спектр прогестинов последующих поколений, различающихся по структуре и фармакологическим свойствам; становится очевидно, что разные прогестины в неодинаковой степени вызывают как благоприятные, так и нежелательные эффекты. Эти различия в биологической активности, вероятно, обусловлены множеством факторов, включая различия в дозе, метаболизме, фармакокинетике, биодоступности, а также в регуляции сывороточных белков-переносчиков и стероидогенных ферментов и связывании с ними. Поскольку внутриклеточное влияние стероидов на экспрессию генов и клеточную сигнализацию опосредуется внутриклеточными стероидными рецепторами, различия в действии прогестинов через прогестероновый и другие стероидные рецепторы, а также их изоформы, вероятно, являются основной причиной различий во внутриклеточных эффектах. Многие прогестины связываются не только с прогестероновым рецептором, но и с глюкокортикоидными, андрогенными, минералокортикоидными и, возможно, эстрогеновыми рецепторами. Поэтому вполне вероятно, что синтетические прогестины оказывают как лечебное действие, так и вызывают побочные эффекты посредством некоторых из этих рецепторов. В настоящем обзоре рассматриваются молекулярные механизмы внутриклеточного действия прогестинов старого поколения (МПА, норэтистерона, левоноргестрела, гестодена) и нового поколения (дроспиренона, диеногеста, тримегестона) через стероидные рецепторы.