Кабозантиниб (XL184), новый ингибитор MET и VEGFR2, одновременно подавляет метастазирование, ангиогенез и рост опухоли

Сигнальный путь рецепторной тирозинкиназы MET и её лиганда — фактора роста гепатоцитов (HGF) — важен для роста, выживания и подвижности клеток и функционально связан с сигнальным путём VEGF, который признан ключевым фактором ангиогенеза и прогрессирования рака. Нарушение регуляции оси MET/VEGF выявляется при ряде злокачественных новообразований и связано с опухолевым генезом. Кабозантиниб (XL184) — низкомолекулярный ингибитор киназ, обладающий высокой активностью в отношении MET и рецептора 2 VEGF (VEGFR2), а также ряда других рецепторных тирозинкиназ, вовлечённых в патобиологию опухолей, включая RET, KIT, AXL и FLT3. Применение кабозантиниба подавляло фосфорилирование MET и VEGFR2 in vitro и в моделях опухолей in vivo, а также значительно снижало инвазию клеток in vitro. В моделях на мышах кабозантиниб существенно изменял морфологию опухолей: снижал пролиферацию опухолевых и эндотелиальных клеток, усиливал апоптоз и дозозависимо подавлял рост опухолей молочной железы, лёгкого и глиомы. Важно, что в экспериментальной модели метастазирования лечение кабозантинибом не увеличивало опухолевую нагрузку в лёгких — такой эффект наблюдался при применении ингибиторов VEGF-сигналинга, не воздействующих на MET. В совокупности эти данные указывают на перспективность кабозантиниба для подавления опухолевого ангиогенеза и метастазирования при раке с нарушенной регуляцией сигнальных путей MET и VEGFR.