Иммуносупрессивные свойства мезенхимальных стромальных клеток: достижения и применение

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) выделены из различных тканей, включая костный мозг, скелетные мышцы, пульпу зуба, костную ткань, пуповину и жировую ткань. МСК применяют в регенеративной медицине главным образом благодаря их способности дифференцироваться в клетки определённых типов, а также в качестве биореакторов, продуцирующих растворимые факторы, которые стимулируют регенерацию тканей за счёт клеток-предшественников повреждённой ткани. Помимо регенеративных свойств, МСК обладают иммунорегуляторной активностью и в ряде ситуаций оказывают иммуносупрессивное действие. Они не только являются иммунологически привилегированными клетками благодаря низкой экспрессии главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II) и костимулирующих молекул на клеточной поверхности, но и воздействуют на различные звенья иммунного ответа посредством прямых межклеточных взаимодействий и секреции растворимых факторов. In vitro МСК подавляют пролиферацию Т- и В-клеток, естественных киллерных клеток (NK-клеток) и дендритных клеток (ДК), вызывая так называемую анергию вследствие остановки деления. Кроме того, МСК подавляют различные функции иммунных клеток: секрецию цитокинов и цитотоксичность Т- и NK-клеток, созревание В-клеток и секрецию антител, созревание и активацию ДК, а также презентацию антигена. Считается, что для реализации иммуномодулирующих свойств МСК необходима их активация. В этом случае воспалительная среда, по-видимому, необходима для усиления их действия; определённую роль могут играть некоторые молекулы, связанные с воспалением, такие как фактор некроза опухоли-α и интерферон-γ. Было показано, что МСК привлекают Т-регуляторные лимфоциты (Treg) в лимфоидные органы и трансплантат. Механизмы и молекулы, участвующие в иммуносупрессивном действии МСК, остаются предметом значительных разногласий. В настоящее время изучается роль простагландина E2, трансформирующего фактора роста-β, интерлейкинов 6 и 10, человеческого лейкоцитарного антигена HLA-G5, матриксных металлопротеиназ, индоламин-2,3-диоксигеназы и оксида азота. Исследования in vivo выявили многочисленные расхождения в оценке иммуномодулирующих свойств МСК. Эти исследования были направлены на проверку эффективности терапии МСК в двух различных иммунологических ситуациях: для профилактики или лечения эпизодов отторжения аллотрансплантата и для подавления патологического иммунного ответа при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Доклинические исследования проводились, в частности, на грызунах, кроликах и павианах при трансплантации костного мозга, кожи, сердца и роговицы, а также при реакции «трансплантат против хозяина», печёночной и почечной недостаточности, повреждении лёгких, рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, сахарном диабете и системной красной волчанке. Предварительные результаты некоторых исследований послужили основанием для начатых клинических испытаний с участием людей. К ним относятся лечение аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз и сахарный диабет 1-го типа; профилактика отторжения аллотрансплантата и увеличение продолжительности функционирования трансплантатов костного мозга и почек; а также лечение рефрактерной реакции «трансплантат против хозяина». Мы постараемся проанализировать все эти исследования и объяснить причины столь противоречивых результатов.