Семейство протеинтирозинкиназ ErbB/HER и рак

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста человека (EGFR) включает четыре белка линии ErbB (ErbB1–4). Эти рецепторы состоят из гликозилированного внеклеточного домена, одного гидрофобного трансмембранного сегмента и внутриклеточной части, включающей околомембранный сегмент, протеинкиназный домен и карбоксиконцевой участок. Семь лигандов связываются с EGFR, включая эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста α; с ErbB2 не связывается ни один лиганд, с ErbB3 — два, а с ErbB4 — семь. Белки ErbB функционируют в виде гомо- и гетеродимеров. Гетеродимер ErbB2, не имеющего лиганда, и ErbB3, характеризующегося сниженной киназной активностью, неожиданно представляет собой наиболее активный сигнальный комплекс семейства ErbB. Связывание фактора роста с EGFR вызывает значительное конформационное изменение внеклеточного домена, в результате которого становится доступным участок димеризации во II домене внеклеточной части рецептора. Два комплекса «лиганд–EGFR» объединяются в димер, ориентированный «спина к спине», при этом лиганды располагаются по разные стороны образовавшегося комплекса. После связывания лиганда внутриклеточные киназные домены EGFR формируют асимметричный гомодимер, напоминающий гетеродимер циклина и циклинзависимой киназы. Карбоксиконцевой участок активирующей киназы взаимодействует с аминоконцевым участком киназы-акцептора, вызывая её аллостерическую активацию. К нижележащим сигнальным модулям ErbB относятся пути фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt (PKB), Ras/Raf/MEK/ERK1/2 и фосфолипазы C (PLCγ). Мутации или повышенная экспрессия компонентов семейства ErbB связаны с развитием ряда злокачественных опухолей, включая карциному лёгкого, молочной железы, желудка, толстой кишки, головы и шеи, поджелудочной железы, а также глиобластому (опухоль головного мозга). Гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб — эффективные при пероральном применении производные хиназолина, ингибирующие протеинкиназы; их используют для лечения рака лёгкого с мутациями ERBB1. Лапатиниб — производное хиназолина для перорального применения, используемое при раке молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2. Трастузумаб, пертузумаб и адо-трастузумаб эмтанзин вводят внутривенно; это моноклональные антитела, нацеленные на внеклеточный домен ErbB2, которые применяют для лечения ErbB2-положительного рака молочной железы. Адо-трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным препаратом, доставляющий цитотоксическое средство в клетки с гиперэкспрессией ErbB2. Цетуксимаб и панитумумаб — моноклональные антитела, нацеленные на ErbB1; их применяют для лечения колоректального рака. Опухоли, которые лечат этими препаратами таргетного действия, со временем приобретают устойчивость к ним. Изучается применение комбинаций таргетных препаратов или их сочетания с цитотоксической терапией для предотвращения или отсрочки лекарственной устойчивости при лечении этих злокачественных опухолей.