Цетуксимаб: химерное гуманно-мышиное моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) относится к семейству рецепторов ErbB. Он состоит из внеклеточных доменов, включая домен связывания лиганда, гидрофобного трансмембранного участка и цитоплазматического региона, содержащего тирозинкиназу. Стимуляция EGFR эндогенными лигандами — эпидермальным фактором роста (EGF) или трансформирующим фактором роста альфа (TGF-alpha) — вызывает конформационное изменение рецептора, позволяющее ему образовывать димеры и другие олигомеры. Димеризация приводит к активации внутриклеточной тирозинкиназы, фосфорилированию белков и стимуляции различных сигнальных путей, опосредующих транскрипцию генов и прогрессирование клеточного цикла. EGFR экспрессируется на нормальных клетках человека, однако более высокая экспрессия рецептора также коррелирует со злокачественностью при различных видах рака. Кроме того, экспрессия EGFR опухолевыми клетками связана с неблагоприятным прогнозом и резистентностью к терапии. Цетуксимаб — химерное гуманно-мышиное моноклональное антитело, конкурентно и с высоким сродством связывающееся с EGFR. Связывание антитела с EGFR предотвращает стимуляцию рецептора эндогенными лигандами и приводит к ингибированию пролиферации клеток, усилению апоптоза и снижению ангиогенеза, инвазивности и метастазирования. Связывание цетуксимаба с рецептором также вызывает интернализацию комплекса «антитело—рецептор», что приводит к общей супрессии экспрессии EGFR. EGFR — одна из основных мишеней новой противоопухолевой терапии; к другим разрабатываемым препаратам относятся низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые методы. Доклинические исследования показали, что цетуксимаб уменьшает резистентность к химиотерапии и лучевой терапии в линиях опухолевых клеток человека in vitro и у голых мышей с ксенотрансплантатами опухолей человека. В клинических и доклинических исследованиях цетуксимаб при комбинированном применении с химиотерапией вызывал ответ на лечение у пациентов, ранее рефрактерных к химиотерапии. На основании этих данных цетуксимаб можно добавлять к схемам с доцетакселом, цисплатином, карбоплатином, иринотеканом, паклитакселом и фторурацилом, что может повышать эффективность лечения. Исследования фазы I по подбору дозы показали, что насыщение клиренса цетуксимаба достигается после введения нагрузочной дозы 400 мг/м2 с последующими еженедельными инфузиями 250 мг/м2. Наиболее частое нежелательное явление при лечении цетуксимабом — акнеформная сыпь, которая развивается у 70–80% пациентов. Обычно она редко ограничивает дозу или продолжение терапии и может становиться менее выраженной при длительном применении цетуксимаба. Улучшение возможно на фоне местных антибиотиков, местных стероидов или местных ретиноидов. После отмены цетуксимаба сыпь полностью разрешается. EGFR широко экспрессируется в коже, а биопсии кожи из участков, поражённых характерной цетуксимаб-индуцированной сыпью, демонстрируют нейтрофильный фолликулит. Анализ четырёх клинических исследований фазы II цетуксимаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с колоректальным раком, плоскоклеточным раком головы и шеи или раком поджелудочной железы показал, что развитие акнеформной сыпи значимо коррелирует с ответом на лечение; сыпь 3-й степени может быть особенно прогностически значимой. Возможно, появление акнеформной сыпи станет важным клиническим прогностическим маркером. К серьёзным токсическим эффектам цетуксимаба относятся гиперчувствительность, инфузионные реакции и интерстициальное заболевание лёгких. Результаты крупного исследования фазы II показали ответ при сочетании с иринотеканом у 22,9% пациентов с колоректальным раком, экспрессирующим EGFR, резистентным к иринотекану. Недавно цетуксимаб был одобрен по этому показанию в США, Швейцарии, Исландии, Норвегии и 25 странах — членах Европейского союза. Другие исследования фазы II и III также показывают значимый ответ на лечение у различных долей пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, немелкоклеточным раком лёгкого и раком поджелудочной железы при использовании цетуксимаба в первой или второй линии в комбинации с химиотерапией. Таким образом, цетуксимаб становится очень перспективным новым методом терапии, который следует использовать в сочетании с уже существующими подходами для лечения широкого спектра солидных опухолей.