Структурно-ориентированная оптимизация гуманизированного моноклонального антитела к опухолевому антигену дисиалоганглиозиду GD2

Дисиалоганглиозид GD2 представляет собой важную мишень при ряде детских и взрослых онкологических заболеваний, включая нейробластому, ретинобластому, меланому, мелкоклеточный рак лёгкого, опухоли головного мозга, саркомы и опухолевые стволовые клетки. Для оптимизации каркаса гуманизированного моноклонального антитела 3F8 — наиболее аффинного антитела к GD2, находящегося на этапе клинической разработки, — были использованы структурные и вычислительные методы. Были разработаны две конструкции (V3 и V5) для повышения стабильности и снижения потенциальной иммуногенности. Конструкция V3 содержала 12 точечных мутаций, отличалась более высокой термостабильностью, а её аффинность и способность уничтожать опухолевые клетки in vitro были сопоставимы с исходным антителом hu3F8. Конструкция V5 содержала девять точечных мутаций, направленных на снижение потенциальной иммуногенности, однако характеризовалась меньшей термостабильностью, более слабым связыванием антигена и сниженной противоопухолевой активностью. При сочетании конструкции V3 с единственной точечной мутацией HC:G54I была получена конструкция V3-Ile с повышенными стабильностью и связыванием антигена, а также почти шестикратным увеличением способности уничтожать опухолевые клетки. Полученный препарат является ведущим кандидатом для клинической разработки терапии GD2-положительных опухолей.