Болезни накопления гликогена типа I: нарушения комплексов глюкозо-6-фосфатазы и транспортера глюкозо-6-фосфата

К нарушениям комплексов глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase) и транспортера глюкозо-6-фосфата (G6PT) относятся три подтипа: болезнь накопления гликогена типа Ia (GSD-Ia), обусловленная дефицитом G6Pase-α (или G6PC), экспрессируемой в печени, почках и кишечнике; GSD-Ib, обусловленная дефицитом G6PT (или SLC37A4), экспрессируемого во всех тканях; и дефицит G6Pase-β, или синдром тяжёлой врождённой нейтропении типа 4 (SCN4), обусловленный дефицитом повсеместно экспрессируемой G6Pase-β (или G6PC3). G6Pase-α и G6Pase-β представляют собой гидролазы глюкозо-6-фосфата (G6P), активные центры которых расположены в просвете эндоплазматического ретикулума (ЭР), поэтому для переноса G6P из цитоплазмы в просвет ЭР необходим G6PT. Профиль экспрессии ферментов G6Pase определяет фенотип заболевания. Функциональный комплекс G6Pase-α/G6PT поддерживает гомеостаз глюкозы между приёмами пищи, тогда как функциональный комплекс G6Pase-β/G6PT обеспечивает энергетический гомеостаз и функциональную активность нейтрофилов и макрофагов. Дефицит G6Pase-β не относится к болезням накопления гликогена, однако в биохимическом отношении представляет собой синдром, родственный GSD-I (GSD-Irs). У пациентов с GSD-Ia и GSD-Ib имеется общий метаболический фенотип — нарушение гомеостаза глюкозы, отсутствующее при GSD-Irs. Для пациентов с GSD-Ib и GSD-Irs характерен общий миелоидный фенотип — нейтропения и нарушение функции нейтрофилов и макрофагов, отсутствующие при GSD-Ia. Нарушение активности комплекса G6Pase-α/G6PT легко объясняет расстройства гомеостаза глюкозы при GSD-Ia и GSD-Ib, однако механизмы нейтропении и миелоидной дисфункции при GSD-Ib и GSD-Irs лишь начинают проясняться. В настоящее время доступны животные модели всех трёх нарушений; их используют для более точной характеристики заболеваний и разработки новых подходов к лечению, включая генную терапию.