Антитело-препаратные конъюгаты как новые противоопухолевые химиотерапевтические средства

За последние два десятилетия антитело-препаратные конъюгаты (antibody-drug conjugates, ADC) произвели революцию в противоопухолевой химиотерапии. В отличие от традиционного лечения, при котором повышение дозы приводит к повреждению здоровых тканей, ADC используют моноклональные антитела (mAb) для специфического связывания с антигенами, ассоциированными с опухолью, и доставки высокоактивного цитотоксического агента. Синергическое сочетание mAb с низкомолекулярными химиотерапевтическими средствами через стабильный линкер привело к появлению чрезвычайно эффективного класса противоопухолевых препаратов, клинический портфель которых уже велик и быстро расширяется. Цель этой статьи — обзор современных знаний и последних достижений в области ADC. После внутривенного введения ADC связываются со своими антигенами-мишенями и интернализуются посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Это обеспечивает последующее высвобождение цитотоксина, которое в конечном итоге приводит к апоптотической гибели опухолевой клетки. Три компонента ADC (mAb, линкер и цитотоксин) определяют эффективность и токсичность конъюгата. Оптимизация каждого из них при одновременном повышении функциональности ADC в целом была одним из ключевых направлений их проектирования и разработки. Кроме того, выбор клинически значимых мишеней, а также положение и число связей также являются ключевыми детерминантами эффективности ADC. Единственные зарегистрированные ADC — брентуксимаб ведотин и трастузумаб эмтанзин (T-DM1) — продемонстрировали эффективность соответственно при гематологических и солидных злокачественных новообразованиях. Успех будущих ADC зависит от улучшения выбора мишеней, повышения активности цитотоксина, разработки инновационных линкеров и преодоления лекарственной устойчивости. По мере накопления исследований, направленных на решение этих проблем, ADC, вероятно, станут частью будущей таргетной противоопухолевой терапии.