Гидроксикарбамид по сравнению с хроническими переливаниями крови для поддержания скоростей кровотока по транскраниальной допплерографии у детей с серповидноклеточной анемией — исследование TWiTCH (TCD With Transfusions Changing to Hydroxyurea): многоцентровое открытое исследование фазы 3 на не меньшую эффективность

Введение: У детей с серповидноклеточной анемией и высокими скоростями кровотока по транскраниальной допплерографии регулярные переливания крови эффективно предотвращают первичный инсульт, однако их необходимо продолжать неопределённо долго. Эффективность гидроксикарбамида (гидроксимочевины) в этой ситуации неизвестна; в исследовании TWiTCH мы сравнили гидроксикарбамид со стандартными переливаниями крови.

Методы: TWiTCH — многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3 на не меньшую эффективность, проведённое в 26 детских больницах и медицинских центрах США и Канады. В исследование включали детей с серповидноклеточной анемией в возрасте 4–16 лет с патологически высокими скоростями кровотока по транскраниальной допплерографии (≥200 см/с), но без тяжёлой васкулопатии. После скрининга подходящих участников в соотношении 1:1 рандомизировали в группу продолжения стандартных переливаний крови (стандартная группа) или в группу гидроксикарбамида (альтернативная группа). Рандомизацию проводили в центральном центре, стратифицируя по исследовательскому центру; размер блока составлял четыре. Для балансировки ковариат — возраста на исходном этапе и скорости кровотока по транскраниальной допплерографии — использовали адаптивную схему рандомизации. Исследование было открытым, однако результаты транскраниальной допплерографии централизованно оценивали эксперты, не знавшие о распределении участников по группам и предыдущих результатах исследования.

Участники стандартной группы продолжали ежемесячно получать переливания крови для поддержания содержания серповидного гемоглобина на уровне не более 30%, а участники альтернативной группы начинали принимать гидроксикарбамид внутрь в дозе 20 мг/кг в сутки с последующим повышением до максимально переносимой дозы для каждого участника. Продолжительность лечения после рандомизации составляла 24 месяца. Первичной конечной точкой была скорость кровотока по транскраниальной допплерографии через 24 месяца, рассчитанная с помощью обобщённой линейной смешанной модели; границу не меньшей эффективности установили на уровне 15 см/с. Основной анализ проводили в популяции intention-to-treat, а безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу назначенного лечения. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT01425307.

Результаты: В период с 20 сентября 2011 года по 17 апреля 2013 года в исследование TWiTCH дали согласие и были включены 159 пациентов. Скрининг прошёл 121 участник, которых затем рандомизировали в группы лечения: 61 — в группу переливаний крови и 60 — в группу гидроксикарбамида. При первом запланированном промежуточном анализе была продемонстрирована не меньшая эффективность, после чего спонсор прекратил исследование. Итоговые скорости кровотока, рассчитанные по модели, составили 143 см/с (95% ДИ 140–146) у детей, получавших стандартные переливания крови, и 138 см/с (135–142) у получавших гидроксикарбамид; разница составила 4,54 см/с (0,10–8,98). Критерий не меньшей эффективности был выполнен (p=8,82 × 10⁻¹⁶), как и критерий превосходства в апостериорном анализе (p=0,023). Среди 29 новых неврологических событий, централизованно оценённых экспертами, не знавшими о лечении, инсультов не выявили; в каждой группе произошло по три транзиторные ишемические атаки. При магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной ангиографии головного мозга по завершении исследования новых церебральных инфарктов не выявили ни в одной группе, однако у одного участника, получавшего стандартные переливания крови, отмечено прогрессирование васкулопатии.

У 9 (15%) пациентов, получавших гидроксикарбамид, зарегистрировали 23 тяжёлых нежелательных явления, а у 6 (10%) пациентов стандартной группы — 10 серьёзных нежелательных явлений. Наиболее частым серьёзным нежелательным явлением в обеих группах была вазоокклюзионная боль: 11 эпизодов у 5 (8%) пациентов в группе гидроксикарбамида и 3 эпизода у 1 (2%) пациента в группе переливаний крови.

Выводы: У детей с серповидноклеточной анемией высокого риска, патологическими скоростями кровотока по транскраниальной допплерографии, получавших переливания крови не менее 1 года и не имеющих тяжёлой васкулопатии по данным магнитно-резонансной ангиографии, гидроксикарбамид может заменить хронические переливания крови, поддерживая скорости кровотока и способствуя профилактике первичного инсульта.

Финансирование: Национальный институт сердца, лёгких и крови, Национальные институты здравоохранения.