Эффективность и безопасность гaretосмаба — антитела, блокирующего активин A, — при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (OPTIMA): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Введение: Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) — крайне редкое генетическое заболевание, при котором прогрессирующая гетеротопическая оссификация связок, сухожилий и мышц приводит к инвалидизации и ранней смерти. ПОФ обусловлена гетерозиготными мутациями с усилением функции в гене рецептора активина типа 1A. В результате рецептор патологически активируется активином A (ActA), который в норме его ингибирует, что приводит к образованию гетеротопической костной ткани. В доклинических моделях и предшествующем исследовании фазы 2 LUMINA-1 у пациентов с ПОФ антитело, блокирующее ActA (гaretосмаб), предотвращало гетеротопическую оссификацию. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности гaretосмаба у взрослых с ПОФ.

Методы: OPTIMA — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3, проведённое в 18 исследовательских центрах в 16 странах и регионах. Участников в возрасте 18 лет и старше с ПОФ случайным образом распределили в соотношении 1:1:1 в группы ежемесячного внутривенного введения плацебо, гaretосмаба в дозе 3 мг/кг или 10 мг/кг. Рандомизацию стратифицировали по исходному баллу по шкале совокупного поражения суставов с аналоговой оценкой (Cumulative Analogue Joint Involvement Scale) и участию в исследовании LUMINA-1 в прошлом. Первичными конечными точками эффективности и безопасности были общее число новых очагов гетеротопической оссификации к 56-й неделе и нежелательные явления особого интереса, возникшие во время лечения, к 56-й неделе. Анализ включал всех рандомизированных участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT05394116); оно продолжается, первичная конечная точка достигнута, набор участников завершён.

Результаты: С 21 ноября 2022 года по 4 июля 2024 года в исследование включили и рандомизировали 63 участника: 21 — в группу плацебо, 19 — в группу гaretосмаба 3 мг/кг и 23 — в группу гaretосмаба 10 мг/кг. Средний возраст составил 26,6 года (стандартное отклонение 6,8); 38 (60%) участников были женщинами, 25 (40%) — мужчинами. Лечение в течение 56 недель завершили 62 участника; один участник из группы плацебо выбыл на 53-й неделе. Число новых очагов гетеротопической оссификации было значимо меньше при лечении гaretосмабом: 19 очагов в группе плацебо против одного в группе гaretосмаба 3 мг/кг (отношение частот по сравнению с плацебо 0,06; 95% ДИ 0,00–0,73; p=0,027) и двух в группе гaretосмаба 10 мг/кг (отношение частот 0,10; 95% ДИ 0,01–0,76; p=0,026). Нежелательные явления особого интереса, возникшие во время лечения, зарегистрировали у одного из 21 участника (5%) в группе плацебо, ни у одного из 19 участников в группе гaretосмаба 3 мг/кг и у четырёх из 23 участников (17%) в группе гaretосмаба 10 мг/кг; все эти явления сочли связанными с лечением. Смертей не было.

Выводы: Гaretосмаб значительно уменьшил число новых очагов гетеротопической оссификации. Получены убедительные данные о его потенциальной эффективности и в целом хорошей переносимости в качестве болезнь-модифицирующей терапии ПОФ.

Финансирование: Regeneron Pharmaceuticals.