Сердечно-сосудистая безопасность орфорглипрона по сравнению с инсулином гларгином у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском (ACHIEVE-4): исследование фазы 3 с оценкой клинических событий, рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения и проверкой не меньшей эффективности

Введение: Орфорглипрон — пероральный непептидный агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Сердечно-сосудистая польза некоторых пептидных агонистов этих рецепторов доказана, однако сердечно-сосудистая безопасность непептидных препаратов этого класса не изучалась. Цель исследования — сравнить влияние орфорглипрона и инсулина гларгина на частоту крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением или избыточной массой тела, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых событий.

Методы: Это многоцентровое рандомизированное открытое исследование фазы 3 с активным препаратом сравнения, параллельными группами и оценкой клинических событий проводилось в 317 центрах 16 стран и территорий. В исследование включали взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0 до 10,5% (53–91 ммоль/моль), индексом массы тела не менее 25 кг/м² и лечением не более чем тремя сахароснижающими препаратами (метформином, производным сульфонилмочевины и/или ингибитором НГЛТ2). Участников случайным образом распределяли в соотношении 1:1 в группу перорального орфорглипрона в максимально переносимой дозе (до 36 мг в капсуле [эквивалент 17,2 мг в таблетке]) или подкожно вводимого титруемого инсулина гларгина; оба препарата применяли один раз в сутки. У всех участников имелось установленное сердечно-сосудистое заболевание или хроническая болезнь почек. Первичным исходом было время до первого события из комбинированной конечной точки MACE-4: смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Не меньшую эффективность орфорглипрона по сравнению с инсулином гларгином считали доказанной, если верхняя граница двустороннего 95% доверительного интервала отношения рисков (орфорглипрон по сравнению с инсулином гларгином) была ниже 1,8. Первичную конечную точку и другие показатели безопасности оценивали у всех участников, получивших хотя бы одну дозу назначенного препарата, используя данные от исходного визита до прекращения участия или завершения исследования независимо от соблюдения режима лечения. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT05803421) и завершено.

Результаты: С 1 мая 2023 года по 5 сентября 2024 года случайным образом распределили 2749 участников: 1371 — в группу орфорглипрона и 1378 — в группу инсулина гларгина. Женщинами были 1032 (38%) участницы, мужчинами — 1717 (62,5%) участников. У 2362 (85,9%) участников было диагностировано сердечно-сосудистое заболевание, у 1033 (37,6%) — хроническая болезнь почек. Средний возраст на исходном уровне составлял 63,1 года (стандартное отклонение 9,9), средний уровень HbA1c — 8,2% (1,0), средний индекс массы тела — 33 кг/м² (6,2). При медиане наблюдения 2 года первичная конечная точка была зарегистрирована у 57 (4,2%) из 1358 участников группы орфорглипрона и у 67 (5,0%) из 1343 участников группы инсулина гларгина; орфорглипрон не уступал инсулину гларгину по MACE-4 (отношение рисков 0,84; 95% ДИ 0,59–1,20; p<0,0001 для проверки не меньшей эффективности). Желудочно-кишечные нежелательные явления отмечены у 851 (62,1%) из 1371 участника группы орфорглипрона и у 193 (14,2%) из 1355 участников группы инсулина гларгина. Клинически значимая или тяжёлая гипогликемия (уровень глюкозы <3 ммоль/л [54 мг/дл]) возникла у 93 (6,8%) из 1371 участника группы орфорглипрона и у 260 (19,2%) из 1355 участников группы инсулина гларгина. Во время исследования умерли 62 участника: 19 (1,4%) из 1371 получавшего орфорглипрон и 43 (3,2%) из 1355 получавших инсулин гларгин; все случаи смерти, кроме одного в группе инсулина гларгина, признали не связанными с лечением.

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском сердечно-сосудистая безопасность орфорглипрона подтверждена результатами проверки не меньшей эффективности по сравнению с инсулином гларгином в отношении MACE-4. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении орфорглипрона были желудочно-кишечные нарушения; они же чаще всего приводили к прекращению лечения. Клинически значимая гипогликемия при применении орфорглипрона возникала реже, чем при лечении инсулином гларгином. Полученные данные позволяют рассматривать орфорглипрон как потенциальный пероральный препарат для приёма один раз в сутки с подтверждённой сердечно-сосудистой безопасностью у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском.

Финансирование: Eli Lilly and Company.