Ретатрутид у взрослых с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (TRIUMPH-2): двойное слепое рандомизированное исследование III фазы с параллельными группами и контролем плацебо

Введение: Ретатрутид — агонист рецепторов ГИП, ГПП-1 и глюкагона; в настоящее время его изучают для лечения ожирения, сахарного диабета 2-го типа и других сопутствующих заболеваний, включая остеоартрит коленного сустава и обструктивное апноэ сна. Цель исследования — оценить эффективность и безопасность ретатрутида у взрослых с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа.

Методы: TRIUMPH-2 — двойное слепое рандомизированное исследование III фазы с параллельными группами и контролем плацебо, проведённое в 92 медицинских и исследовательских центрах и больницах восьми стран. В исследование включали взрослых в возрасте 18 лет и старше с индексом массы тела (ИМТ) не менее 27 кг/м² и сахарным диабетом 2-го типа (гликированный гемоглобин HbA1c 6,5–10,5%), которые не менее 90 дней до скрининга получали стабильную терапию диабета (только диету или физические упражнения либо до трёх пероральных сахароснижающих препаратов) и по крайней мере один раз безуспешно пытались снизить массу тела с помощью диеты, о чём сообщали сами. С помощью интерактивной веб-системы участников рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 для еженедельных самостоятельных подкожных инъекций плацебо или ретатрутида в дозе 4, 9 либо 12 мг. Первичной конечной точкой было процентное изменение массы тела от исходного уровня до 80-й недели при применении ретатрутида в дозах 9 и 12 мг по сравнению с плацебо; изменение при дозе 4 мг по сравнению с плацебо было ключевой вторичной конечной точкой. В анализ эффективности включили всех рандомизированных участников; пропущенные данные восполняли с помощью основного метода множественной импутации для оценки эффекта при стратегии лечения. В анализ безопасности включили всех рандомизированных участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT05929079 и завершено.

Результаты: С 11 июля 2023 года по 1 ноября 2024 года прошли скрининг 2047 участников; 1152 из них были рандомизированы: 292 — в группу ретатрутида 4 мг, 284 — 9 мг, 287 — 12 мг и 289 — в группу плацебо. Средний возраст участников составлял 55,1 года (стандартное отклонение [СО] 10,8); 554 (48%) участника были женщинами, 598 (52%) — мужчинами; 672 (58%) участника были белой расы. Исходный средний ИМТ составлял 38,2 кг/м² (СО 7,4), средний уровень HbA1c — 7,71% (СО 1,07); медиана длительности ожирения — 21 год (межквартильный интервал 11–31), диабета — 5,6 года (2,6–10,4). На исходном уровне 1055 (92%) из 1152 участников принимали пероральные сахароснижающие препараты, в том числе бигуаниды, ингибиторы SGLT2, препараты сульфонилмочевины и другие средства. Исследуемый препарат принимали до завершения исследования 965 (84%) участников.

При оценке эффекта стратегии лечения среднее процентное изменение массы тела от исходного уровня к 80-й неделе составило −11,9% (стандартная ошибка [СО] 0,6) при применении ретатрутида в дозе 4 мг, −16,8% (СО 0,7) при дозе 9 мг, −18,8% (СО 0,7) при дозе 12 мг и −5,1% (СО 0,7) при применении плацебо. Расчётная разница между группами ретатрутида и плацебо по процентному изменению массы тела составила −6,9% (95% доверительный интервал [ДИ] от −8,7 до −5,1) для дозы 4 мг, −11,8% (от −13,7 до −9,8) для дозы 9 мг и −13,8% (от −15,8 до −11,8) для дозы 12 мг (для всех сравнений p менее 0,0001).

Чаще всего регистрировали нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта; в группах ретатрутида они возникали чаще, чем в группе плацебо. Диарея отмечена у 80 (27%) из 292 участников в группе 4 мг, у 95 (34%) из 284 в группе 9 мг и у 96 (34%) из 286 в группе 12 мг против 38 (13%) из 287 в группе плацебо; тошнота — у 40 (14%), 59 (21%) и 80 (28%) участников соответственно против 23 (8%). Гипотензия и дизестезия также чаще возникали при применении ретатрутида, чем плацебо: гипотензия — у 4 (1%) участников в группе 4 мг, 14 (5%) в группе 9 мг и 18 (6%) в группе 12 мг против 1 (менее 1%) в группе плацебо; дизестезия — у 13 (4%), 16 (6%) и 21 (7%) соответственно против 2 (1%). Окончательное прекращение лечения из-за нежелательных явлений или смерти чаще отмечалось при применении ретатрутида в дозах 9 мг (33 участника, 12%) и 12 мг (22 участника, 8%), чем при дозе 4 мг (11 участников, 4%) и плацебо (14 участников, 5%). Умерли два участника в группе 4 мг, три — в группе 9 мг, один — в группе 12 мг и один — в группе плацебо; по оценке исследователя, все случаи смерти не были связаны с исследуемым вмешательством.

Выводы: Применение ретатрутида привело к существенному снижению массы тела и сопровождалось улучшением контроля гликемии у участников с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. Профиль безопасности в целом соответствовал профилю других препаратов — агонистов рецепторов ГПП-1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ретатрутид может быть эффективен для лечения ожирения у людей с сахарным диабетом 2-го типа.

Финансирование: Eli Lilly and Company.