Выявление распространённых генетических вариантов, влияющих на спонтанное рождение дизиготных близнецов и фертильность женщин

Спонтанное рождение дизиготных (ДЗ) близнецов происходит у 1–4% женщин; для него характерна семейная агрегация, однако физиологические механизмы и генетическая природа этого явления неизвестны. Рождение ДЗ близнецов может служить маркером повышенной фертильности и иметь специфические последствия для здоровья матери и ребёнка. Мы провели полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) с участием 1980 матерей спонтанных ДЗ близнецов и 12 953 женщин контрольной группы. Полученные результаты воспроизвели в крупной исландской когорте и проверили их связь с широким спектром показателей фертильности у женщин. Были выявлены два однонуклеотидных полиморфизма: rs11031006 вблизи FSHB (p = 1,54 × 10⁻⁹) и rs17293443 в гене SMAD3 (p = 1,57 × 10⁻⁸); результаты подтвердились в репликационной выборке (p = 3 × 10⁻³ и p = 1,44 × 10⁻⁴ соответственно). Согласно данным примерно о 90 000 родов в Исландии, вероятность рождения близнецов матерью увеличивалась на 18% с каждой копией аллеля rs11031006-G и на 9% с каждой копией аллеля rs17293443-C. Более высокий полигенный показатель риска (PRS) рождения ДЗ близнецов, рассчитанный на основе результатов GWAS, был достоверно связан с рождением ДЗ близнецов в Исландии (p = 0,001). Более высокий PRS также ассоциировался с наличием детей (p = 0,01), большим числом родов за жизнь (p = 0,03) и более ранним рождением первого ребёнка (p = 0,02). Аллель rs11031006-G был связан с более высокой концентрацией ФСГ в сыворотке крови, более ранним наступлением менархе, более ранним рождением первого ребёнка, большим числом родов за жизнь, меньшим риском синдрома поликистозных яичников и более ранним наступлением менопаузы. Напротив, аллель rs17293443-C был связан с более поздним рождением последнего ребёнка. Мы выявили устойчивые генетические варианты, определяющие риск рождения ДЗ близнецов: один расположен вблизи FSHB, а второй — в гене SMAD3, продукт которого играет важную роль в чувствительности гонад к ФСГ. Эти локусы влияют на ключевые аспекты репродуктивного потенциала и здоровья.