Трансплацентарная фармакокинетика и тератогенность однократной дозы ретинола (витамина A) в период органогенеза у мышей

Беременным мышам вводили ретинол в дозе 10 или 100 мг/кг массы тела внутрижелудочно на 11-й день беременности (день обнаружения вагинальной пробки считали 0-м днём). Одну группу животных использовали для фармакокинетического исследования. В различные сроки после введения отбирали образцы плазмы и тканей и методом ВЭЖХ определяли содержание эфиров ретинола, ретинола, 13-цис- и полностью транс-ретиноевой кислоты, а также 13-цис-4-оксо- и полностью транс-4-оксоретиноевой кислоты. В другой группе плоды извлекали на 18-й день и исследовали на наличие пороков развития. После введения ретинола в дозе 10 мг/кг тератогенного эффекта не наблюдали. Фармакокинетическое исследование выявило умеренное повышение концентраций эфиров ретинола, ретинола и полностью транс-ретиноевой кислоты в плазме, эмбриональной ткани, плаценте, оболочках желточного мешка и внеэмбриональной жидкости. После введения ретинола в дозе 100 мг/кг отмечалась высокая частота тяжёлых пороков развития плодов. К ним относились пороки развития конечностей (у 81% плодов) и расщелина нёба (у 55% плодов) — типичные эффекты, наблюдаемые после введения однократной тератогенной дозы активного ретиноида на 11-й день беременности. После введения 100 мг/кг на 11-й день беременности профиль концентрации ретиноидов во времени характеризовался выраженным повышением содержания эфиров ретинола и ретинола во всех исследованных компартментах, включая эмбрион, а также массивным образованием полярных метаболитов — полностью транс-ретиноевой кислоты и полностью транс-4-оксоретиноевой кислоты. Пиковые концентрации этих полярных метаболитов в эмбрионе составили соответственно 327 ± 115 и 143 ± 20,7 нг/г влажной ткани (среднее ± стандартная ошибка). Вероятно, полностью транс-ретиноевая кислота и полностью транс-4-оксоретиноeвая кислота, обе хорошо известные тератогены, в значительной степени обусловили тератогенный эффект. Окисление ретинола in vivo может быть важным фактором тератогенности высоких доз витамина A.