Длительная гормональная терапия у женщин в перименопаузе и постменопаузе

Введение: Гормональную терапию (ГТ) широко применяют для облегчения симптомов менопаузы, а также для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и деменции у женщин старшего возраста. Это обновлённая версия Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2005 году.

Цель: Оценить влияние длительной ГТ (продолжительностью не менее 1 года) на смертность, сердечно-сосудистые исходы, онкологические заболевания, болезни желчного пузыря, переломы и когнитивные функции у женщин в перименопаузе и постменопаузе во время лечения и после его прекращения.

Методы: До сентября 2016 года включительно проводился поиск в следующих базах данных: реестр испытаний Кокрейновской группы по гинекологии и репродуктивной медицине, Кокрейновский центральный реестр контролируемых исследований (CENTRAL), MEDLINE, Embase и PsycINFO. Также были проверены реестры текущих исследований и списки литературы в ранее опубликованных исследованиях и систематических обзорах.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные двойные слепые исследования, в которых женщины в перименопаузе или постменопаузе не менее 1 года получали ГТ или плацебо. ГТ включала эстрогены, отдельно или в сочетании с прогестогенами, и применялась перорально, трансдермально, подкожно или интраназально.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо отбирали исследования, оценивали риск систематической ошибки и извлекали данные. Для дихотомических данных рассчитывали отношения рисков (ОР), а для непрерывных — разницу средних (РС); для обоих показателей приводили 95% доверительные интервалы (ДИ). Качество доказательств оценивали по методике GRADE.

Результаты: В обзор включили 22 исследования с участием 43 637 женщин. Почти 70% данных получены в двух хорошо проведённых исследованиях (HERS 1998; WHI 1998). Большинство участниц составляли женщины в постменопаузе из США; у многих имелись сопутствующие заболевания. В большинстве исследований средний возраст участниц превышал 60 лет. Ни одно исследование не было посвящено женщинам в перименопаузе.

У относительно здоровых женщин в постменопаузе (в целом сохранное здоровье, отсутствие явных заболеваний) непрерывная комбинированная ГТ повышала риск коронарных событий (после 1 года применения — с 2 до 3–7 случаев на 1000 женщин), венозной тромбоэмболии (после 1 года — с 2 до 4–11 случаев на 1000), инсульта (после 3 лет — с 6 до 6–12 случаев на 1000), рака молочной железы (после 5,6 года — с 19 до 20–30 случаев на 1000), заболеваний желчного пузыря (после 5,6 года — с 27 до 38–60 случаев на 1000) и смерти от рака лёгкого (после 5,6 года лечения и ещё 2,4 года наблюдения — с 5 до 6–13 случаев на 1000).

ГТ только эстрогенами повышала риск венозной тромбоэмболии (после 1–2 лет применения — с 2 до 2–10 случаев на 1000; после 7 лет — с 16 до 16–28 случаев на 1000), инсульта (после 7 лет — с 24 до 25–40 случаев на 1000) и заболеваний желчного пузыря (после 7 лет — с 27 до 38–60 случаев на 1000), но снижала риск рака молочной железы (после 7 лет — с 25 до 15–25 случаев на 1000) и клинически проявившихся переломов (после 7 лет — со 141 до 92–113 случаев на 1000). Риск коронарных событий при этом не повышался ни в один из периодов наблюдения.

У относительно здоровых женщин старше 65 лет, получавших непрерывную комбинированную ГТ, увеличивалась частота деменции (после 4 лет применения — с 9 до 11–30 случаев на 1000). У женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями непрерывная комбинированная ГТ значительно повышала риск венозной тромбоэмболии (после 1 года применения — с 3 до 3–29 случаев на 1000). При длительном применении ГТ частота переломов значительно снижалась.

Снижение риска переломов было единственным исходом, для которого убедительные доказательства указывали на клиническую пользу ГТ (после 5,6 года комбинированной ГТ — со 111 до 79–96 случаев на 1000; после 7,1 года ГТ только эстрогенами — со 141 до 92–113 случаев на 1000). Убедительных доказательств клинически значимого влияния ГТ на частоту колоректального рака не выявлено.

В одном исследовании анализировали подгруппы относительно здоровых женщин 50–59 лет: 2839 участниц получали непрерывную комбинированную ГТ, а 1637 — ГТ только эстрогенами; обе группы сравнивали с аналогичными по размеру группами плацебо. Единственное статистически значимое повышение риска отмечено для венозной тромбоэмболии у женщин, получавших непрерывную комбинированную ГТ; абсолютный риск оставался низким — менее 1 случая на 500 женщин. Однако исключить различия по другим рискам нельзя: исследование не имело достаточной статистической мощности для выявления различий между группами женщин, которым было не более 10 лет после наступления менопаузы.

В большинстве исследований риск систематической ошибки был низким по большинству критериев. Общее качество доказательств по основным сравнениям было умеренным. Главное ограничение качества доказательств состояло в том, что на исходном уровне лишь около 30% участниц были в возрасте 50–59 лет — именно в этом возрасте женщины чаще всего рассматривают ГТ для облегчения вазомоторных симптомов.

Выводы: Женщинам с тяжёлыми симптомами менопаузы можно сопоставить пользу от их облегчения с небольшим абсолютным риском вреда при краткосрочном применении ГТ в низкой дозе, если нет конкретных противопоказаний. ГТ может не подходить некоторым женщинам, в том числе имеющим повышенный риск сердечно-сосудистых или тромбоэмболических заболеваний (например, при ожирении или венозном тромбозе в анамнезе), а также некоторых видов рака (например, рака молочной железы у женщин с маткой). Риск рака эндометрия при применении ГТ только эстрогенами у женщин с маткой хорошо установлен.

ГТ не показана для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и деменции, а также для профилактики ухудшения когнитивных функций у женщин в постменопаузе. Хотя ГТ считается эффективным средством профилактики постменопаузального остеопороза, обычно её рекомендуют рассматривать только для женщин со значительно повышенным риском, которым не подходят препараты без эстрогенов. Данных недостаточно, чтобы оценить риск длительного применения ГТ у женщин в перименопаузе и у женщин в постменопаузе младше 50 лет.