Аталурен и сходные соединения (специфическая терапия мутаций класса I с преждевременными стоп-кодонами) при муковисцидозе

Введение: Муковисцидоз — распространённое генетическое заболевание, сокращающее продолжительность жизни; среди представителей европеоидной расы оно встречается чаще, чем в других этнических группах. Заболевание вызвано мутацией одного гена, кодирующего белок — регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Этот белок регулирует транспорт солей и бикарбоната через клеточные мембраны; мутации наиболее заметно поражают дыхательные пути. В лёгких людей с муковисцидозом дефектный белок приводит к обезвоживанию поверхностного слоя жидкости и нарушению мукоцилиарного клиренса. Из-за густой слизи дыхательные пути становятся уязвимыми для хронической инфекции и воспаления, которые повреждают их структуру и в конечном итоге приводят к дыхательной недостаточности. Нарушения функции белка-регулятора также вызывают системные осложнения, включая недостаточность питания, сахарный диабет и снижение фертильности.

В зависимости от влияния мутации на внутриклеточную обработку белка-регулятора выделяют пять классов мутаций. При мутациях класса I преждевременные стоп-кодоны препятствуют образованию функционального белка, что приводит к тяжёлому фенотипу муковисцидоза. Углубление знаний о молекулярной генетике муковисцидоза позволило разработать новые методы терапии, направленные на конкретные мутации. Препараты для лечения мутаций класса I (с преждевременными стоп-кодонами) должны маскировать аномальную последовательность гена и позволять клеточным механизмам считывать её до конца, потенциально восстанавливая синтез белка-регулятора. Это, в свою очередь, может нормализовать транспорт солей в клетках и уменьшить хроническую инфекцию и воспаление, характерные для поражения лёгких при муковисцидозе.

Цель: Оценить пользу и вред аталарена и сходных соединений в отношении клинически значимых исходов у людей с муковисцидозом и мутациями класса I (с преждевременными стоп-кодонами).

Методы: Мы провели поиск в Регистре испытаний по муковисцидозу Кокрейновского сотрудничества, который формируется на основе поиска в электронных базах данных и ручного просмотра журналов и сборников тезисов конференций. Также изучили списки литературы в релевантных публикациях. Последний поиск в регистре Кокрейновской группы выполнен 24 октября 2016 года. Мы провели поиск в реестрах клинических исследований Европейского агентства по лекарственным средствам, Национальных институтов здравоохранения США и ВОЗ. Последний поиск в реестрах клинических исследований выполнен 28 ноября 2016 года.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования с параллельными группами, в которых аталенурен или сходные соединения (специфическая терапия мутаций класса I) сравнивали с плацебо у людей с муковисцидозом и как минимум одной мутацией класса I. Перекрёстные исследования оценивали индивидуально, чтобы определить, можно ли включить данные, полученные в первом периоде лечения. Исследования, в которых терапию мутаций класса I с преждевременными стоп-кодонами сочетали с другими методами терапии, направленными на конкретные мутации, исключали.

Сбор и анализ данных: Авторы независимо оценивали риск систематической ошибки и извлекали данные из включённого исследования; для получения дополнительных данных они связывались с авторами исследования.

Результаты: В ходе поиска выявлено 28 публикаций о восьми исследованиях; пять исследований исключили (три перекрёстных, одно нерандомизированное и одно без релевантных исходов), одно перекрёстное исследование ожидает классификации до получения данных, ещё одно продолжается. Включённое рандомизированное исследование с параллельными группами сравнивало аталарен с плацебо в течение 48 недель у 238 участников с муковисцидозом в возрасте от 6 до 53 лет, имевших как минимум одну нонсенс-мутацию — разновидность мутации класса I.

В целом качество доказательств и оценка риска систематической ошибки были умеренными. Генерация случайной последовательности, сокрытие распределения по группам и ослепление персонала исследования были описаны подробно; ясности в отношении ослепления участников было меньше. Часть данных участников не включили в анализ. Риск систематической ошибки при выборочном представлении результатов оценили как высокий, особенно при описании апостериорного подгруппового анализа участников в зависимости от применения ингаляционных антибиотиков на постоянной основе.

Исследование финансировала компания PTC Therapeutics Incorporated; грантовую поддержку предоставили Фонд муковисцидоза, Управление по разработке препаратов для лечения редких заболеваний Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Национальные институты здравоохранения США (NIH).

Между группами не выявили значимых различий в качестве жизни, оценённом по респираторной шкале пересмотренной версии Опросника по муковисцидозу (CFQ-R); показатели функции лёгких также не улучшились (средняя разница относительного изменения объёма форсированного выдоха за первую секунду — 2,97%; 95% доверительный интервал от −0,58 до 6,52). При применении аталарена частота эпизодов нарушения функции почек была значимо выше: отношение рисков 17,70 (99% доверительный интервал 1,28–244,40). Значимого влияния аталарена на другие вторичные исходы обзора не выявили: обострения со стороны лёгких, результаты компьютерной томографии, массу тела, индекс массы тела и концентрацию хлорида в поте. Смертей в исследовании не зарегистрировали.

В апостериорном подгрупповом анализе участников, не получавших длительно ингаляционный тобрамицин (n = 146), у получавших аталарен (n = 72) отмечены благоприятные результаты в отношении относительного изменения ОФВ1 в процентах от должного и частоты обострений со стороны лёгких. У участников, получавших длительно ингаляционный тобрамицин, частота обострений со стороны лёгких, по-видимому, была ниже, чем у участников без такой терапии. Это взаимодействие препаратов не было ожидаемым и может влиять на интерпретацию результатов исследования.

Выводы: В настоящее время доказательств недостаточно, чтобы определить эффект аталарена при лечении муковисцидоза у людей с мутациями класса I. В будущих исследованиях необходимо тщательно оценивать нежелательные явления, в частности нарушения функции почек, и учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Перекрёстных исследований следует избегать, поскольку лечение может изменить естественное течение муковисцидоза.