Эффективность и безопасность семаглутида один раз в неделю по сравнению с инсулином гларгином один раз в сутки в качестве добавления к метформину (с сульфонилмочевиной или без неё) у ранее не получавших инсулин пациентов с сахарным диабетом 2 типа (SUSTAIN 4): рандомизированное открытое многоцентровое международное исследование фазы 3a с параллельными группами

Введение: Для лечения сахарного диабета 2 типа доступно несколько фармакологических вариантов, однако у многих пациентов не удаётся достичь оптимального гликемического контроля, поэтому необходимы новые методы терапии. Мы оценили эффективность и безопасность семаглутида, аналога глюкагоноподобного пептида-1, находящегося в клинической разработке, по сравнению с инсулином гларгином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне метформина (с сульфонилмочевиной или без неё) контроль был недостаточным.

Методы: Мы провели рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности с параллельными группами, в нескольких центрах, в разных странах, фазы 3a (SUSTAIN 4) на 196 площадках в 14 странах. В исследование включали ранее не получавших инсулин пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 18 лет и старше, у которых на фоне метформина в монотерапии или в комбинации с сульфонилмочевиной сохранялся недостаточный гликемический контроль. Участников случайным образом в соотношении 1:1:1 распределяли в группы подкожного введения семаглутида 0,5 мг один раз в неделю или 1,0 мг один раз в неделю (дозы достигались по фиксированной схеме повышения) либо инсулина гларгина один раз в сутки (начальная доза 10 ЕД/сут с последующей еженедельной титрацией до целевого уровня самостоятельно измеряемой глюкозы плазмы натощак 4,0–5,5 ммоль/л [72–99 мг/дл]) на 30 недель. Во всех группах предшествующее лечение метформином и сульфонилмочевиной продолжали на протяжении всего исследования. Рандомизацию проводили с использованием интерактивной системы голосового или веб-ответа. Первичной конечной точкой было изменение среднего HbA1c от исходного уровня к 30-й неделе, а подтверждающей вторичной конечной точкой — изменение средней массы тела от исходного уровня к 30-й неделе. Эффективность и безопасность оценивали в модифицированной популяции intention-to-treat (mITT; все рандомизированные участники, получившие как минимум одну дозу исследуемого препарата) и использовали границу 0,3% для подтверждения не меньшей эффективности по снижению HbA1c. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, номер NCT02128932.

Результаты: С 4 августа 2014 г. по 3 сентября 2015 г. мы рандомизировали 1089 участников; популяция mITT включала 362 пациента, получавших семаглутид 0,5 мг, 360 — семаглутид 1,0 мг и 360 — инсулин гларгин. Раннее прекращение лечения произошло у 49 (14%) участников в группе семаглутида 0,5 мг, у 55 (15%) в группе семаглутида 1,0 мг и у 26 (7%) в группе инсулина гларгина. Большинство случаев отмены было связано с нежелательными явлениями — преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта при применении семаглутида, а также с поражениями кожи и подкожной клетчатки (например, сыпью, зудом и крапивницей) при применении инсулина гларгина. При среднем исходном HbA1c 8,17% (SD 0,89) к 30-й неделе семаглутид 0,5 мг и 1,0 мг обеспечивал снижение на 1,21% (95% ДИ 1,10–1,31) и 1,64% (1,54–1,74) соответственно, тогда как при инсулине гларгине снижение составило 0,83% (0,73–0,93); рассчитанная разница по сравнению с инсулином гларгином составила -0,38% (95% ДИ -0,52 до -0,24) для семаглутида 0,5 мг и -0,81% (-0,96 до -0,67) для семаглутида 1,0 мг (оба p<0,0001). Средняя масса тела в исходном состоянии составляла 93,45 кг (SD 21,79); к 30-й неделе семаглутид 0,5 мг и 1,0 мг приводил к снижению массы на 3,47 кг (95% ДИ 3,00–3,93) и 5,17 кг (4,71–5,66) соответственно, тогда как при инсулине гларгине масса увеличивалась на 1,15 кг (0,70–1,61); рассчитанная разница по сравнению с инсулином гларгином составила -4,62 кг (95% ДИ -5,27 до -3,96) для семаглутида 0,5 мг и -6,33 кг (-6,99 до -5,67) для семаглутида 1,0 мг (оба p<0,0001). Тяжёлая гипогликемия или гипогликемия с подтверждением по уровню глюкозы крови была зарегистрирована у 16 (4%) участников в группе семаглутида 0,5 мг и у 20 (6%) в группе семаглутида 1,0 мг по сравнению с 38 (11%) в группе инсулина гларгина (p=0,0021 и p=0,0202 соответственно для сравнения семаглутида 0,5 мг и 1,0 мг с инсулином гларгином). Тяжёлая гипогликемия была зарегистрирована у двух (<1%) участников в группе семаглутида 0,5 мг, у пяти (1%) в группе семаглутида 1,0 мг и у пяти (1%) в группе инсулина гларгина. Сообщалось о шести летальных исходах: четырёх (1%) в группе семаглутида 0,5 мг (три сердечно-сосудистые смерти, один случай рака поджелудочной железы, который был расценён как возможно связанный с исследуемым препаратом) и двух (<1%) в группе инсулина гларгина (обе сердечно-сосудистые смерти). Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота при применении семаглутида, зарегистрированная у 77 (21%) пациентов в группе 0,5 мг и у 80 (22%) в группе 1,0 мг, и назофарингит, зарегистрированный у 44 (12%) пациентов в группе инсулина гларгина.

Выводы: По сравнению с инсулином гларгином семаглутид обеспечивал более выраженное снижение HbA1c и массы тела, вызывал меньше эпизодов гипогликемии и хорошо переносился, а профиль безопасности был сходен с таковым у других агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1.

Финансирование: Novo Nordisk A/S.