Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) при серповидноклеточной болезни

Введение: Серповидноклеточная болезнь (СКБ) — одно из наиболее распространённых наследственных заболеваний в мире. Она сопровождается пожизненной заболеваемостью и сокращением продолжительности жизни. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) — пероральный химиотерапевтический препарат, который уменьшает выраженность некоторых клинических проявлений СКБ, особенно болевого синдрома, за счёт повышения уровня фетального гемоглобина. Представлен обновлённый вариант ранее опубликованного Кокрейновского обзора.

Цель: Оценить эффективность терапии гидроксимочевиной у пациентов с СКБ любого возраста, независимо от генотипа и условий оказания помощи.

Методы поиска: Выполнен поиск в регистре гемоглобинопатий Кокрейновской группы по муковисцидозу и наследственным заболеваниям, включающем источники, выявленные при комплексном поиске в электронных базах данных, а также при ручном просмотре профильных журналов и сборников тезисов конференций. Дополнительно проведён поиск в онлайн-реестрах клинических исследований. Дата последнего поиска: 16 января 2017 года.

Критерии отбора: Рандомизированные и квазирандомизированные контролируемые исследования продолжительностью не менее одного месяца, в которых гидроксимочевину сравнивали с плацебо, стандартной терапией или другими вмешательствами у пациентов с СКБ.

Сбор и анализ данных: Авторы независимо оценивали соответствие исследований критериям включения, извлекали данные и оценивали риск систематической ошибки.

Результаты: По результатам поиска выявлено 17 исследований; в обзор включены восемь рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 899 взрослых и детей с СКБ: с генотипами SS гемоглобина (HbSS), SC гемоглобина (HbSC) или Sβ⁰-талассемии (HbSβ⁰thal). Продолжительность исследований составляла от 6 до 30 месяцев.

В четырёх исследованиях (577 взрослых и детей с генотипами HbSS или HbSβ⁰thal) гидроксимочевину сравнивали с плацебо; в три исследования включали только пациентов с тяжёлым заболеванием, а в одно — пациентов с заболеванием любой степени тяжести. В группах гидроксимочевины статистически значимо улучшались показатели боли (частота, продолжительность и интенсивность болевых кризов, число госпитализаций и потребность в опиоидах), повышались уровень фетального гемоглобина и число нейтрофилов, а также реже возникали острый грудной синдром и потребность в гемотрансфузиях. Статистически значимых и стабильных различий по качеству жизни и нежелательным явлениям, включая серьёзные или жизнеугрожающие, не выявлено. Во время исследований умерли семь пациентов, однако различия в показателях смертности между группами не были статистически значимыми.

В двух исследованиях (254 ребёнка с генотипами HbSS или HbSβ⁰thal и риском первичного или вторичного инсульта) сравнивали гидроксимочевину в сочетании с флеботомией с гемотрансфузиями и хелаторной терапией. В группе гидроксимочевины и флеботомии статистически значимо улучшались показатели фетального гемоглобина и числа нейтрофилов, однако чаще возникали острый грудной синдром и инфекции. Статистически значимых и стабильных различий по изменению боли и нежелательным явлениям, включая серьёзные или жизнеугрожающие, не выявлено. Во время исследований умерли два пациента — по одному в группе гидроксимочевины и в контрольной группе; различия в показателях смертности между группами не были статистически значимыми. В исследовании по первичной профилактике инсультов инсульты не возникли ни в одной из групп. В исследовании по вторичной профилактике в группе гидроксимочевины и флеботомии произошло семь инсультов, тогда как в группе гемотрансфузий и хелаторной терапии инсультов не было; исследование было досрочно прекращено.

Качество доказательств по этим двум сравнениям оценено от умеренного до низкого. Исследования, вошедшие в анализ, в основном были крупными и хорошо спланированными, с низким риском систематической ошибки, однако доказательность по некоторым исходам, включая качество жизни, смертность во время исследований и нежелательные явления, была ограниченной и неточной. Результаты применимы только к пациентам с генотипами HbSS и HbSβ⁰thal.

Из двух оставшихся исследований в одном (22 ребёнка с генотипами HbSS или HbSβ⁰thal и риском инсульта) гидроксимочевину сравнивали с наблюдением. В группе гидроксимочевины статистически значимо улучшались показатели фетального гемоглобина и числа нейтрофилов, однако статистически значимых различий по нежелательным явлениям, включая серьёзные или жизнеугрожающие, не выявлено.

В последнем исследовании (44 взрослых и ребёнка с генотипом HbSC) сравнивали схемы лечения с гидроксимочевиной и без неё. При применении гидроксимочевины статистически значимо улучшались показатели фетального гемоглобина, однако статистически значимых различий по нежелательным явлениям, включая серьёзные или жизнеугрожающие, не выявлено. В обоих исследованиях смертей не было; другие исходы, значимые для данного обзора, не сообщались.

Качество доказательств по этим двум сравнениям оценено как очень низкое из-за небольшого числа участников, недостаточной статистической мощности (оба исследования были досрочно прекращены, при этом было набрано примерно 20% от запланированного числа участников) и ограниченной применимости результатов к пациентам всех возрастных групп и с разными генотипами.

Выводы авторов: Имеются доказательства того, что гидроксимочевина снижает частоту болевых эпизодов и других острых осложнений у взрослых и детей с серповидноклеточной анемией и генотипами HbSS или HbSβ⁰thal, а также предотвращает жизнеугрожающие неврологические события у пациентов с серповидноклеточной анемией, имеющих риск первичного инсульта, за счёт поддержания скоростей кровотока по данным транскраниальной допплерографии. Однако доказательств долгосрочной пользы гидроксимочевины по-прежнему недостаточно, особенно в отношении профилактики хронических осложнений СКБ, выбора стандартной дозы и повышения дозы до максимально переносимой. Недостаточно также данных о долгосрочных рисках терапии, включая её влияние на фертильность и репродуктивную функцию. Ограничены и сведения о влиянии гидроксимочевины на пациентов с генотипом HbSC. Необходимы дальнейшие исследования для устранения этих неопределённостей.