Окислительный стресс и рак: роль Nrf2

Окислительный стресс, обусловленный дисбалансом между образованием активных форм кислорода (АФК) и их обезвреживанием, играет ключевую роль в определении судьбы клеток. В ответ на избыточное образование АФК активируется сигнальный путь апоптоза, способствующий нормальной гибели клеток. Однако вследствие нарушения регуляции биомолекул высокие уровни АФК стимулируют канцерогенез в клетках с дефектными сигнальными факторами. В этом контексте Nrf2 выступает в качестве главного регулятора, защищающего клетки от окислительного и электрофильного стресса. Nrf2 — внутриклеточный транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию ряда генов, кодирующих антиоксидантные ферменты, факторы детоксикации, антиапоптотические белки и транспортеры лекарственных средств. В норме Nrf2 обычно разрушается в цитоплазме при взаимодействии с ингибитором Keap1, который служит адаптером для факторов убиквитинирования. Высокие уровни АФК, однако, активируют тирозинкиназы, что приводит к диссоциации комплекса Nrf2–Keap1, переносу Nrf2 в ядро и согласованной активации экспрессии генов, обеспечивающих цитопротекцию. Тем не менее нарушение регуляции Nrf2 и/или Keap1 вследствие мутаций и активации онкогенов, действующих выше по сигнальному пути, связано с накоплением Nrf2 в ядре и его конститутивной активацией, что защищает клетки от апоптоза и способствует пролиферации, метастазированию и химиорезистентности. С учётом взаимодействия сигнальных путей АФК и Nrf2 с процессами канцерогенеза модуляция Nrf2 представляется важной для персонализации лечения рака.