Надёжный вывод при менделевской рандомизации по сводным данным на основе предположения о нулевой модальной плейотропии

Введение: Менделевскую рандомизацию (МР) всё чаще используют для обоснования причинно-следственных выводов в обсервационных исследованиях. Доступность сводных данных о генетических ассоциациях с различными фенотипами, полученных в крупных полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS), позволяет применять методы МР по сводным данным, обычно в двухвыборочном дизайне. Помимо стандартного метода обратного взвешивания по дисперсии (IVW), недавно разработанные методы МР по сводным данным, такие как регрессия MR-Egger и метод взвешенной медианы, позволяют ослабить требования к инструментальным переменным.

Методы: Предложен новый метод — модальная оценка (MBE), позволяющая получить единственную оценку причинного эффекта по множеству генетических инструментов. MBE состоятельна, если наибольшее число сходных (совпадающих при бесконечном размере выборки) оценок причинного эффекта для отдельных инструментов получено на основе валидных инструментов, даже если большинство инструментов невалидны. Мы оценили характеристики метода в симуляциях, воспроизводящих двухвыборочный анализ по сводным данным, и показали его применение на примере изучения причинного влияния фракций липидов плазмы и концентрации уратов на риск ишемической болезни сердца.

Результаты: Во многих ситуациях MBE характеризовалась меньшим смещением и более низкой частотой ошибок первого рода при отсутствии эффекта, чем другие методы. Её мощность выявления причинного эффекта была ниже, чем у методов IVW и взвешенной медианы, но выше, чем у регрессии MR-Egger; требуемый размер выборки обычно был меньше, чем размер выборок, доступных в консорциумах GWAS.

Выводы: MBE ослабляет требования к инструментальным переменным и должна применяться в сочетании с другими подходами при анализе чувствительности.