Влияние перорального семаглутида по сравнению с плацебо и подкожным семаглутидом на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: рандомизированное клиническое исследование

Значимость: Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) эффективно применяются для лечения сахарного диабета 2-го типа и в настоящее время доступны только в инъекционной форме.

Цель: Сравнить влияние перорального семаглутида с плацебо (первичная) и с открыто применяемым подкожным семаглутидом (вторичная) на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Дизайн, условия и пациенты: Фаза 2, рандомизированное, параллельногрупповое, исследование подбора дозы продолжительностью 26 недель с 5-недельным последующим наблюдением, проведенное на 100 площадках (амбулаторные клиники стационаров, общая врачебная практика и клинические исследовательские центры) в 14 странах в период с декабря 2013 по декабрь 2014 года. Из 1106 обследованных участников 632 пациента с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным гликемическим контролем на фоне только диеты и физической активности либо стабильной дозы метформина были рандомизированы. Рандомизацию стратифицировали по применению метформина.

Вмешательства: Пероральный семаглутид 2,5 мг 1 раз в сутки (n = 70), 5 мг (n = 70), 10 мг (n = 70), 20 мг (n = 70), 40 мг с повышением дозы в течение 4 недель (стандартное повышение; n = 71), 40 мг с повышением дозы в течение 8 недель (медленное повышение; n = 70), 40 мг с повышением дозы в течение 2 недель (быстрое повышение; n = 70), пероральное плацебо (n = 71; двойное слепое) или подкожный семаглутид 1,0 мг 1 раз в неделю (n = 70) в течение 26 недель.

Основные конечные точки и методы оценки: Первичной конечной точкой было изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня к 26-й неделе. К вторичным конечным точкам относились изменение массы тела от исходного уровня и нежелательные явления.

Результаты: Исходные характеристики были сопоставимы во всех группах лечения. Из 632 рандомизированных пациентов (средний возраст 57,1 года [SD 10,6]; мужчины — 395 [62,7%]; длительность диабета 6,3 года [SD 5,2]; масса тела 92,3 кг [SD 16,8]; ИМТ 31,7 [SD 4,3]) исследование завершили 583 (92%). Среднее изменение HbA1c от исходного уровня к 26-й неделе снизилось на фоне перорального семаглутида (в зависимости от дозы от -0,7% до -1,9%), подкожного семаглутида (-1,9%) и плацебо (-0,3%); снижение HbA1c при приеме перорального семаглутида было значимо больше, чем при приеме плацебо (оценочная разница лечения [ETD] в зависимости от дозы для перорального семаглутида по сравнению с плацебо от -0,4% до -1,6%; P = 0,01 для дозы 2,5 мг, <0,001 для всех остальных доз). Снижение массы тела было больше на фоне перорального семаглутида (в зависимости от дозы от -2,1 до -6,9 кг) и подкожного семаглутида (-6,4 кг), чем на фоне плацебо (-1,2 кг), и было статистически значимым для доз перорального семаглутида 10 мг и выше по сравнению с плацебо (ETD в зависимости от дозы от -0,9 до -5,7 кг; P < 0,001). Нежелательные явления зарегистрированы у 63–86% (371 из 490 пациентов) в группах перорального семаглутида, у 81% (56 из 69 пациентов) в группе подкожного семаглутида и у 68% (48 из 71 пациента) в группе плацебо; наиболее частыми были легкие и умеренные желудочно-кишечные нежелательные явления.

Выводы и значимость: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа пероральный семаглутид обеспечивал лучший гликемический контроль, чем плацебо, в течение 26 недель. Эти результаты обосновывают проведение исследований фазы 3 для оценки более длительных и клинических исходов, а также безопасности.