Определение направления причинно-следственной связи между неточно измеренными признаками с использованием сводных данных GWAS

Вывод о причинной структуре, лежащей в основе корреляций между двумя признаками, можно делать, сочетая генетические ассоциации с подходом, основанным на медиаторном анализе, как в тесте причинного вывода (CIT). Однако мы показываем, что ошибка измерения фенотипов может привести к неправильному определению направления причинной связи с помощью CIT, а увеличение размера выборки парадоксальным образом повышает уверенность в ошибочном результате. Вероятно, эта проблема характерна и для других подходов, основанных на медиаторном анализе. Мы разработали расширение метода менделевской рандомизации — подхода, использующего генетические ассоциации в рамках инструментального анализа, — которое позволяет определять направление причинной связи между признаками и обладает рядом преимуществ. Во-первых, его можно применять, используя только сводные данные полногеномных исследований ассоциаций; во-вторых, он менее подвержен смещению при наличии ошибок измерения или неизмеренных смешивающих факторов. Мы применили этот метод для определения направления причинной связи между метилированием ДНК и уровнями экспрессии генов. Полученные результаты свидетельствуют, что в целом метилирование ДНК с большей вероятностью является причинным фактором, однако этот вывод сильно подвержен смещению из-за систематических различий в ошибках измерения между платформами, а также горизонтальной плейотропии. Мы подчёркиваем, что при возможности важно применять менделевскую рандомизацию и соответствующий анализ чувствительности наряду с другими подходами, такими как CIT, чтобы сопоставить результаты и получить надёжные выводы о причинности.