Клеточная гибель, активные формы кислорода и осложнения сахарного диабета

Хроническая или периодическая гипергликемия связана с развитием осложнений сахарного диабета. В различных тканях гипергликемия может изменять несколько сигнальных путей, вызывая окислительный стресс, образование конечных продуктов гликирования (AGEs), секрецию провоспалительных цитокинов и клеточную гибель вследствие патологической аутофагии и/или апоптоза. Однако сигнальные пути, непосредственно активируемые гипергликемией, по-видимому, играют ключевую роль в развитии диабетических осложнений за счёт образования активных форм кислорода (ROS), окислительного стресса и клеточной гибели. В настоящем обзоре обсуждается роль клеточной гибели в развитии диабетических осложнений, а также предлагается объяснение причинно-следственных связей между сигнальными путями, индуцированными гипергликемией, и клеточной гибелью. Рассматриваемые сигнальные пути описаны пошагово вместе с соответствующими ингибиторами. Они включают диацилглицерол, активацию протеинкиназы C (PKC) и системы НАДФН-оксидазы с последующим образованием активных форм кислорода. Изначально этот каскад получил название «опасный метаболический путь при сахарном диабете». Рассмотрены историческое применение и последние достижения в разработке новых препаратов, воздействующих на потенциальные терапевтические мишени, чтобы проследить развитие знаний в этой важной области. Недавно было показано, что метаболические ответы на стимулы, например гипергликемию, формируются интегрированной сетью сигнальных путей, обеспечивающей специфичность ответной реакции. Некоторые новые препараты экспериментально испытывались или предлагались в качестве средств, способных воздействовать на потенциальные биохимические терапевтические мишени для уменьшения выраженности ретинопатии, нефропатии, нейропатии, болезней сердца, ангиогенеза, окислительного стресса и клеточной гибели. Целью настоящего исследования была критическая и наглядная оценка отдельных этапов этих сигнальных путей с обозначением участков, на которые могут воздействовать такие препараты, и возможных последствий этого воздействия. Помимо прочего, в обзоре акцентировано внимание на терапевтических мишенях для контроля сигнальных путей, направленного на снижение образования активных форм кислорода, окислительного стресса и, следовательно, клеточной гибели — состояний, создающих проблемы при сахарном диабете.