Вмешательства при передозировке парацетамола

Введение: Парацетамол — самый широко применяемый в мире безрецептурный анальгетик. Его часто принимают в избыточных дозах — намеренно или случайно. В странах с высоким уровнем дохода токсическое действие парацетамола — одна из частых причин острого поражения печени. Выбор вмешательства при отравлении парацетамолом зависит от клинического состояния пациента. К таким вмешательствам относятся предотвращение всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте (деконтаминация), удаление парацетамола из сосудистого русла и применение антидотов, препятствующих образованию токсичных метаболитов или обезвреживающих их.

Цель: Оценить пользу и вред вмешательств при передозировке парацетамола независимо от её причины.

Методы: Мы провели поиск в регистре контролируемых исследований Кокрейновской группы по заболеваниям печени и желчевыводящих путей (январь 2017 г.), CENTRAL (2016 г., выпуск 11), MEDLINE (с 1946 г. по январь 2017 г.), Embase (с 1974 г. по январь 2017 г.) и Science Citation Index Expanded (с 1900 г. по январь 2017 г.). Кроме того, мы выполнили поиск текущих и завершённых исследований в Международной платформе регистрации клинических исследований Всемирной организации здравоохранения и в базе ClinicalTrials.gov Национального института здоровья США (январь 2017 г.). Мы изучили списки литературы в релевантных публикациях, найденных при поиске, и в других опубликованных обзорах.

Критерии отбора: Рандомизированные клинические исследования, в которых оценивали пользу и вред вмешательств у людей, принявших избыточную дозу парацетамола. В качестве вмешательств могли применяться промывание желудка, ипекакуана, активированный уголь, различные экстракорпоральные методы или антидоты. Вмешательства могли сравниваться с плацебо, отсутствием лечения или друг с другом при разных режимах применения.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо извлекали данные из включённых исследований. Для анализа исходов обзора мы рассчитывали отношения шансов Пето с фиксированными и случайными эффектами и 95% доверительными интервалами (ДИ). Риск систематической ошибки — ошибок, приводящих к завышению пользы и занижению вреда, — оценивали с помощью инструмента Кокрейновского сотрудничества «Риск систематической ошибки». Для контроля риска случайных ошибок, обусловленных случайностью результатов, применяли последовательный анализ исследований, а качество доказательств оценивали по системе GRADE. Сводные таблицы результатов составляли с помощью программного обеспечения GRADE.

Основные результаты: Мы выявили 11 рандомизированных клинических исследований с участием 700 человек, в которых оценивались несколько разных вмешательств. Одно исследование ацетилцистеина было прекращено из-за недостаточного набора участников. Изучались деконтаминация, экстракорпоральные методы и антидоты, обезвреживающие токсичный метаболит парацетамола: метионин, цистеамин, димеркапрол и ацетилцистеин. Рандомизированных клинических исследований препаратов, ингибирующих цитохром P-450 и снижающих образование токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина, не обнаружено.

Только в двух из 11 исследований оценивали два общих исхода, поэтому метаанализ удалось провести лишь для двух сравнений. В остальных сравнениях данные по исходам были представлены только в одном исследовании, поэтому их результаты приведены в соответствии с публикациями этих исследований. Во всех исследованиях статистической мощности было недостаточно для оценки эффективности. Кроме того, все исследования имели высокий риск систематической ошибки. Поэтому качество доказательств по всем сравнениям было низким или очень низким.

В одном четырёхгрупповом рандомизированном клиническом исследовании с участием 60 человек сравнивали вмешательства, препятствующие всасыванию препарата, — промывание желудка, ипекакуану и активированный уголь — с плацебо или отсутствием лечения, а также друг с другом. Из-за сомнительного метода рандомизации качество доказательств было очень низким. В исследовании оценивали снижение концентрации парацетамола в плазме. Активированный уголь, по-видимому, уменьшал всасывание парацетамола, однако клиническая польза оставалась неясной. Если активированный уголь применяли в течение четырёх часов после приёма препарата, его соотношение пользы и риска, по-видимому, было наиболее благоприятным по сравнению с промыванием желудка, ипекакуаной или симптоматической терапией. Различий между промыванием желудка и ипекакуаной, по-видимому, не было, однако оба метода, судя по результатам, были эффективнее отсутствия лечения (доказательства очень низкого качества).

Экстракорпоральные методы оценивали в одном исследовании с участием 16 человек: гемоперфузию с активированным углём сравнивали со стандартным лечением — поддерживающей терапией, включая промывание желудка, внутривенное введение жидкостей и свежезамороженной плазмы. Среднее суммарное количество удалённого парацетамола составляло 1,4 г. Один участник группы гемоперфузии, принявший 135 г парацетамола, умер. В группе стандартного лечения смертей не было. Таким образом, польза гемоперфузии с активированным углём не выявлена (доказательства очень низкого качества).

Ацетилцистеин, по-видимому, превосходил плацебо и вызывал меньше нежелательных явлений, чем димеркапрол или цистеамин. Превосходство ацетилцистеина над метионином не доказано. В одном небольшом исследовании (доказательства низкого качества) ацетилцистеин, возможно, снижал смертность у пациентов с фульминантной печёночной недостаточностью (отношение шансов Пето 0,29; 95% ДИ от 0,09 до 0,94).

В последних рандомизированных клинических исследованиях изучались разные схемы применения ацетилцистеина; основным исходом были нежелательные явления. Какая схема ацетилцистеина наиболее эффективна, установить не удалось, поскольку в большинстве исследований статистической мощности было недостаточно для оценки этого исхода. В одном исследовании модифицированная 12-часовая схема с нагрузочной дозой ацетилцистеина 100 мг/кг массы тела, вводимой в течение двух часов, сопровождалась значительно меньшим числом нежелательных реакций по сравнению с традиционной схемой из трёх инфузий общей продолжительностью 20,25 часа (доказательства низкого качества). Все последовательные анализы исследований показали недостаточную статистическую мощность. Большинство исследований не включало детей, поэтому представленные данные относятся только к взрослым.

Выводы авторов: Результаты свидетельствуют о малом числе рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались различные вмешательства при передозировке парацетамола и способы их введения, а также о низком или очень низком качестве имеющихся доказательств. Согласно данным одного исследования, активированный уголь, по-видимому, лучше всего снижал всасывание парацетамола. Пациентам с риском токсического поражения, в том числе при печёночной недостаточности, следует назначать ацетилцистеин. Чтобы определить, какая схема обеспечивает наилучшую эффективность при наименьшем числе нежелательных явлений, необходимы дополнительные рандомизированные клинические исследования с низким риском систематической ошибки и достаточным числом участников. В настоящее время при отравлении парацетамолом во всём мире применяют ацетилцистеин внутривенно или внутрь; этот подход основан преимущественно на данных обсервационных исследований. Их результаты указывают на возможное снижение заболеваемости и смертности при лечении ацетилцистеином, однако необходимы дополнительные данные рандомизированных клинических исследований, сравнивающих различные методы лечения.