Нарушения липидного обмена в эндоплазматическом ретикулуме у нейропептидергических нейронов нарушают структуру сна при болезни Паркинсона

У пациентов с болезнью Паркинсона нарушения сна отмечаются задолго до развития двигательных расстройств. Здесь, на моделях parkin и pink1, мы выявили нарушения циркадного ритма и структуры сна и связали их с определёнными нейропептидергическими нейронами в моделях на мухах и в гипоталамических нейронах, дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) пациентов. Parkin и Pink1 контролируют удаление митохондрий путем убиквитинирования белков. Хотя у мутантных нейропептидергических нейронов мы не наблюдали выраженных дефектов митохондрий, выявили избыток контактов между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Эти избыточные контактные участки вызывают аномальный транспорт липидов, истощают запасы фосфатидилсерина в эндоплазматическом ретикулуме и нарушают образование везикул, содержащих нейропептиды. Скармливание мутантным животным фосфатидилсерина восстанавливает образование нейропептидергических везикул и быстро нормализует структуру сна у мутантных животных. Таким образом, нарушения сна и циркадного ритма в моделях болезни Паркинсона объясняются избыточными контактами между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями; подавление их формирования или повышение уровня фосфатидилсерина in vivo устраняет эти дефекты.