Влияние серологического статуса по денге на безопасность и эффективность вакцины против денге

Введение: В исследованиях эффективности четырёхвалентной вакцины против денге CYD-TDV среди вакцинированных в возрасте 2–5 лет наблюдалось увеличение числа госпитализаций по поводу денге. Из-за небольшого числа образцов, собранных исходно, не удалось точно оценить риски с учётом фактического серологического статуса участников. Для ретроспективного анализа безопасности и эффективности вакцины мы разработали иммуноферментный анализ на IgG к неструктурному белку 1 (NS1) вируса денге и использовали образцы, взятые на 13-м месяце, чтобы определить серологический статус.

Методы: В исследовании по схеме «случай—когорта» мы повторно проанализировали данные трёх исследований эффективности. В основном анализе исходный серологический статус определяли по измеренным (если исходные значения были доступны) или восстановленным (если они отсутствовали) титрам, полученным в тесте нейтрализации с уменьшением числа бляшек на 50% (PRNT). Пропущенные значения восстанавливали с учётом ковариат, включая результаты анализа на антитела к NS1, полученные на 13-м месяце. Риск госпитализации по поводу вирусологически подтверждённой лихорадки денге (ВПЛД), тяжёлой ВПЛД и симптоматической ВПЛД в зависимости от серологического статуса оценивали с помощью взвешенной регрессии Кокса и целевого оценивания с минимизацией функции потерь [50].

Результаты: Среди серонегативных участников в возрасте 2–16 лет пятилетняя кумулятивная частота госпитализаций по поводу ВПЛД составила 3,06% у вакцинированных и 1,87% в контрольной группе; отношение интенсивностей риска (вакцина против контроля) к моменту отсечения данных — 1,75 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,14–2,70). Среди серонегативных участников в возрасте 9–16 лет кумулятивная частота госпитализаций по поводу ВПЛД составила 1,57% у вакцинированных и 1,09% в контрольной группе; отношение интенсивностей риска — 1,41 (95% ДИ 0,74–2,68). Для тяжёлой ВПЛД также наблюдалась тенденция к повышению риска у серонегативных вакцинированных по сравнению с серонегативными участниками контрольной группы. Среди серопозитивных участников в возрасте 2–16 и 9–16 лет кумулятивная частота госпитализаций по поводу ВПЛД составила соответственно 0,75% и 0,38% у вакцинированных и 2,47% и 1,88% в контрольной группе; отношения интенсивностей риска — 0,32 (95% ДИ 0,23–0,45) и 0,21 (95% ДИ 0,14–0,31). Риск тяжёлой ВПЛД также был ниже у серопозитивных вакцинированных, чем у серопозитивных участников контрольной группы.

Выводы: В течение 5 лет вакцина CYD-TDV защищала от тяжёлой ВПЛД и госпитализации по поводу ВПЛД лиц, контактировавших с вирусом денге до вакцинации; у вакцинированных, ранее не контактировавших с вирусом, были получены данные о повышении риска этих исходов. Финансирование: Sanofi Pasteur; номера ClinicalTrials.gov: NCT00842530, NCT01983553, NCT01373281 и NCT01374516.