Исследование фазы 1 оценки относительной биодоступности и биоэквивалентности фиксированных комбинаций амбризентана и тадалафила у здоровых добровольцев

Цель: Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — жизнеугрожающее заболевание, обычно сопровождающееся одышкой и снижением переносимости физических нагрузок. Комбинированная терапия амбризентаном и тадалафилом эффективнее предотвращает клиническое ухудшение у пациентов с ЛАГ, чем каждый из препаратов по отдельности. Целью исследования была оценка биоэквивалентности фиксированной комбинации амбризентана и тадалафила по сравнению с совместным применением двух монопрепаратов.

Методы: Это трёхчастное рандомизированное открытое перекрёстное исследование однократного применения, проведённое с участием здоровых добровольцев. В первой части в рамках пятипериодного перекрёстного исследования сравнивали относительную биодоступность четырёх вариантов фиксированной комбинации (амбризентан 10 мг + тадалафил 40 мг) с таковой при совместном применении референтных монопрепаратов. В ходе второй части оценивали относительную биодоступность одного выбранного варианта комбинации, произведённого с использованием трёх различных размеров гранул. В третьей части оценивали биоэквивалентность выбранной фиксированной комбинации и референтных монопрепаратов в дозировке 10 мг/40 мг, а также в двух дополнительных дозировках — 5 мг/20 мг и 5 мг/40 мг. Во всех частях исследования через регулярные интервалы после каждого приёма отбирали образцы крови, определяли концентрации амбризентана и тадалафила и рассчитывали фармакокинетические параметры (Cmax, AUC0–∞ и AUC0–t). Для оценки биоэквивалентности использовали отношения геометрических сред фармакокинетических параметров для исследуемого и референтного препаратов. Безопасность и переносимость оценивали на основании регистрации нежелательных явлений, мониторинга показателей жизнедеятельности, данных ЭКГ и клинических лабораторных исследований.

Результаты: Из 174 добровольцев, прошедших скрининг, 112 были распределены по рандомизированным последовательностям лечения во всех частях исследования, а 100 полностью завершили назначенное лечение. Все четыре протестированных в первой части варианта фиксированной комбинации характеризовались фармакокинетическими параметрами, сходными с таковыми у референтных препаратов. Во второй части было установлено, что размер гранул не влияет на относительную биодоступность выбранного варианта комбинации. В третьей части выбранная фиксированная комбинация была биоэквивалентна совместному применению монопрепаратов как натощак, так и после еды. Фиксированная комбинация также была биоэквивалентна референтным препаратам в двух дополнительных дозировках. Все нежелательные явления, кроме одного, были лёгкой или умеренной степени тяжести; серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Выводы: Фиксированная комбинация амбризентана и тадалафила была биоэквивалентна совместному применению отдельных препаратов и поэтому может служить альтернативой их одновременному назначению. Применение фиксированной комбинации, вероятно, позволит снизить затраты и повысить приверженность пациентов лечению. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02688387.