Дефицит аденозиндезаминазы 2

Клинические характеристики: Дефицит аденозиндезаминазы 2 (DADA2) — сложное системное аутовоспалительное заболевание, при котором могут преобладать васкулопатия/васкулит, нарушения иммунной регуляции и/или гематологические нарушения. К воспалительным проявлениям относятся периодическая лихорадка, кожная сыпь (часто ливедо рацемоза или сетчатое ливедо), а также поражение опорно-двигательного аппарата (миалгия/артралгия, артрит, миозит). Васкулит, обычно начинающийся до 10 лет, может проявляться ранними ишемическими (лакунарными) и/или геморрагическими инсультами либо кожным или системным узелковым полиартериитом. Нередко выявляются артериальная гипертензия и гепатоспленомегалия. Более тяжелое поражение может приводить к прогрессирующим неврологическим нарушениям со стороны центральной нервной системы (дизартрия, атаксия, параличи черепных нервов, когнитивные нарушения) или к ишемическому поражению почек, кишечника и/или пальцев. Нарушение иммунной регуляции может приводить к иммунодефициту или аутоиммунным заболеваниям различной степени тяжести; возможна лимфаденопатия, а у некоторых пациентов развивалось лимфопролиферативное заболевание. Гематологические нарушения могут возникать в раннем возрасте или в позднем взрослом возрасте и включать лимфопению, нейтропению, парциальную красноклеточную аплазию, тромбоцитопению или панцитопению. Следует учитывать выраженную вариабельность фенотипа как между семьями, так и внутри одной семьи (например, по возрасту начала заболевания, частоте и тяжести проявлений); кроме того, лица с патогенными вариантами в обоих аллелях могут оставаться бессимптомными до взрослого возраста или никогда не иметь клинических проявлений DADA2.

Диагностика и обследование: Диагноз DADA2 устанавливают у пробанда при наличии характерных клинических и лабораторных признаков, а также выявлении при молекулярно-генетическом исследовании патогенных вариантов в обоих аллелях, приводящих к потере функции, и/или снижении каталитической активности ADA2 в плазме или сыворотке до менее 5% от нормы либо ее полном отсутствии.

Лечение: Ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) — этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, цертолизумаб — являются препаратами выбора для симптомных и бессимптомных лиц с патогенными вариантами в обоих аллелях. Они предотвращают и устраняют проявления аутовоспалительного заболевания и васкулита, снижают риск ишемического инсульта, уменьшают выраженность воспаления и ослабляют проявления иммунодефицита, гепатоспленомегалии и нейтропении. Ингибиторы TNF также улучшают рост и развитие у детей, а также показатели числа эритроцитов и тромбоцитов; однако при тяжелых нарушениях костного мозга они, по-видимому, малоэффективны. Лечение отдельных проявлений заболевания. Регулярное наблюдение с оценкой клинических и лабораторных показателей DADA2. Следует избегать антиагрегантов, включая ацетилсалициловую кислоту; антикоагулянтов (за исключением случаев фибрилляции предсердий); курения, которое может усугублять заболевание периферических артерий. Целесообразно уточнять генетический статус старших и младших братьев и сестер пациента, относящихся к группе риска, даже при отсутствии у них симптомов. Это позволяет как можно раньше выявить лиц с патогенными вариантами в обоих аллелях: симптомных пациентов, которым необходим быстрый старт лечения, и бессимптомных лиц, которым терапия ингибиторами TNF позволит снизить риск инсульта.

Наблюдение: Регулярный контроль клинических и лабораторных проявлений DADA2.

Что следует избегать: Антиагрегантные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту; антикоагулянты, за исключением случаев фибрилляции предсердий; курение, способное усугублять заболевание периферических артерий.

Обследование родственников группы риска: У внешне здоровых братьев и сестер старшего и младшего возраста следует уточнять генетический статус, чтобы своевременно выявить лиц с патогенными вариантами в обоих аллелях. Симптомным пациентам необходимо как можно раньше начать лечение, а бессимптомным — терапию ингибиторами TNF для снижения риска инсульта.

Генетическое консультирование: DADA2 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При каждом зачатии риск заболевания для каждого брата или сестры больного составляет 25%; вероятность быть бессимптомным носителем (гетерозиготой) — 50%; вероятность не иметь заболевания и не быть носителем — 25%. После выявления патогенных вариантов у больного члена семьи возможно проведение анализа на носительство у родственников группы риска, пренатальной диагностики при беременности с повышенным риском и преимплантационного генетического тестирования.