Факторы, влияющие на интервал QT при малярии: систематический обзор и метаанализ индивидуальных данных пациентов

Введение: Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — наиболее широко используемый маркер риска желудочковых аритмий и важный компонент оценки кардиотоксичности лекарственных препаратов. Приём некоторых противомалярийных препаратов связан с удлинением интервала QT. Однако интерпретацию изменений на электрокардиограмме затрудняет совпадение пиковых концентраций противомалярийных препаратов с периодом выздоровления после малярии. Чтобы точнее оценивать изменения на электрокардиограмме при лечении и профилактике малярии, мы проанализировали доступные данные о влиянии заболевания и демографических факторов на интервал QT.

Методы и результаты: Проведены систематический обзор и метаанализ индивидуальных данных пациентов. В клинических библиографических базах данных (последний поиск — 21 августа 2017 года) искали исследования хинолиновых и структурно родственных противомалярийных препаратов, применявшихся по показаниям, связанным с малярией, у людей; в исследованиях должна была проводиться систематическая регистрация электрокардиограмм. Неопубликованные исследования выявила экспертная группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по обзору доказательств кардиотоксичности противомалярийных препаратов. Риск систематической ошибки оценивали с помощью контрольного списка проекта Европейского консорциума по фармакоэпидемиологическим исследованиям исходов лекарственной терапии (PROTECT) для нежелательных лекарственных реакций. Влияние малярии и демографических факторов на интервал QT до начала лечения изучали с помощью байесовской иерархической многомерной регрессии с обобщёнными аддитивными моделями. В метаанализ вошли 10 452 участника из 43 исследований: 9778 пациентов с малярией, в том числе 343 пациента с тяжёлой формой заболевания, и 674 здоровых участника. У 7170 участников (68,6%) была лихорадка (температура тела ≥ 37,5 °C); после лечения противомалярийными препаратами желудочковая аритмия не развилась ни у одного участника. По сравнению со здоровыми участниками у пациентов с неосложнённой тропической малярией интервал QT был короче на 61,77 мс (95% байесовский доверительный интервал от −80,71 до −42,83), а его чувствительность к изменениям частоты сердечных сокращений была выше. При тяжёлой малярии эти изменения были выражены сильнее: укорочение интервала QT составляло 110,89 мс (95% байесовский доверительный интервал от −140,38 до −81,25). Температура тела независимо ассоциировалась с клинически значимым укорочением интервала QT на 2,80 мс на каждый 1 °C повышения (95% доверительный интервал от −3,17 до −2,42). Ограничение исследования — невозможность оценить влияние других факторов, способных изменять интервал QT и непоследовательно регистрируемых в клинических исследованиях малярии.

Выводы: При оценке изменений интервала QT необходимо учитывать его удлинение, связанное с малярией и снижением температуры при выздоровлении, чтобы не приписывать эти изменения действию противомалярийных препаратов. Это позволит точнее оценивать риск кардиотоксичности противомалярийных препаратов в исследованиях и клинической практике. Аналогичная поправка может потребоваться и при других лихорадочных заболеваниях, для лечения которых применяют препараты, удлиняющие интервал QT.