Вклад прогрессирования, независимого от рецидивов, и ухудшения, ассоциированного с рецидивами, в общее подтвержденное накопление инвалидизации при типичном ремиттирующем рассеянном склерозе: объединенный анализ 2 рандомизированных клинических исследований

Значимость: Накопление инвалидизации при рассеянном склерозе может происходить в виде ухудшения, ассоциированного с рецидивами (RAW), либо в виде неуклонного прогрессирования, независимого от активности рецидивов (PIRA), причем PIRA рассматривается как проявление первично-прогрессирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Цель: Изучить вклад ухудшения, ассоциированного с рецидивами, по сравнению с прогрессированием, независимым от рецидивов, в общее подтвержденное накопление инвалидизации (CDA), а также оценить соответствующие исходные прогностические факторы и результаты двух методов лечения.

Дизайн, условия проведения и участники: Анализ проводили с июля 2015 по февраль 2020 года на объединенных данных популяции intention-to-treat из 2 идентичных многоцентровых, двойных слепых, двойных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований фазы 3 с параллельными группами (OPERA I и II), проведенных с августа 2011 по апрель 2015 года. В исследования включали пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (RMS), диагностированным по пересмотренным критериям McDonald 2010 года; рандомизация проводилась в 307 исследовательских центрах в 56 странах, после чего полученные данные анализировали в объединенном наборе данных.

Вмешательства: Участников в соотношении 1:1 рандомизировали для получения 600 мг окрелизумаба внутривенно каждые 24 недели либо интерферона бета-1a подкожно 3 раза в неделю в дозе 44 мкг в течение 96-недельного периода лечения.

Основные исходы и методы оценки: Подтвержденное накопление инвалидизации определяли как увеличение по крайней мере одного из 3 показателей (расширенная шкала статуса инвалидизации, тест ходьбы на 25 футов на время или тест с 9 колышками), подтвержденное через 3 или 6 месяцев, и классифицировали по временнóй связи с подтвержденными клиническими рецидивами (PIRA или RAW).

Результаты: В объединенной популяции OPERA I и II (1656 из 2096 подходящих участников) исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сходны у пациентов, рандомизированных на интерферон бета-1a и окрелизумаб (средний [SD] возраст 37,2 [9,2] против 37,1 [9,2] года; 552 женщины [66,6%] против 541 [65,4%]). Через 96 недель 12-недельное суммарное CDA наблюдалось у 223 пациентов, получавших интерферон бета-1a (29,6% по оценке Каплана — Мейера), и у 167 пациентов, получавших окрелизумаб (21,1%); 24-недельное суммарное CDA — у 170 пациентов, получавших интерферон бета-1a (22,7%), и у 129 пациентов, получавших окрелизумаб (16,2%). События PIRA были основным вкладом в 12-недельное и 24-недельное суммарное CDA через 96 недель у пациентов, получавших интерферон бета-1a (174 из 223 [78,0%] и 137 из 170 [80,6%] соответственно) и окрелизумаб (147 из 167 [88,0%] и 115 из 129 [89,1%] соответственно); лишь у меньшинства CDA было обусловлено событиями RAW (69 из 390 [17,7%] и 52 из 299 [17,4%] соответственно). Очень немногие пациенты с суммарным CDA имели как события RAW, так и PIRA (17 из 390 [4,4%] для 12-недельного и 15 из 299 [5,0%] для 24-недельного суммарного CDA). Окрелизумаб по сравнению с интерфероном бета-1a был связан со снижением риска суммарного CDA (отношение рисков [HR] 0,67), а также подтвержденных событий PIRA (HR 0,78) и RAW (HR 0,47).

Выводы и значимость: Большая часть накопления инвалидизации при RMS не связана с явными рецидивами. Это указывает на наличие скрытого прогрессирования в данной типичной популяции с RMS и ставит под сомнение существующее клиническое разделение рецидивирующих и прогрессирующих форм рассеянного склероза. Окрелизумаб превосходил интерферон бета-1a в предотвращении как RAW, так и PIRA.

Регистрация исследования: Идентификаторы ClinicalTrials.gov: OPERA I (NCT01247324) и OPERA II (NCT01412333).