Вклад прогрессирования, независимого от рецидивов, и ухудшения, ассоциированного с рецидивами, в общее подтвержденное накопление инвалидизации при типичном рецидивирующем рассеянном склерозе: объединенный анализ 2 рандомизированных клинических исследований

Введение: Накопление инвалидизации при рассеянном склерозе может происходить в виде ухудшения, ассоциированного с рецидивами (RAW), или неуклонного прогрессирования, независимого от активности рецидивов (PIRA), при этом PIRA рассматривают как признак первично-прогрессирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Цель: Изучить вклад ухудшения, ассоциированного с рецидивами, и прогрессирования, независимого от рецидивов, в общее подтвержденное накопление инвалидизации (CDA), а также оценить соответствующие исходные прогностические факторы и результаты 2 методов лечения.

Дизайн, условия и участники: Анализ проводили с июля 2015 г. по февраль 2020 г. на объединенных данных популяции intention-to-treat из 2 идентичных многоцентровых двойных слепых двойных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований III фазы с параллельными группами (OPERA I и II), выполненных в период с августа 2011 г. по апрель 2015 г. В исследования включали пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS), диагноз которого устанавливали по пересмотренным критериям Макдональда 2010 г.; рандомизация проводилась в 307 центрах в 56 странах, после чего полученные данные анализировали в объединенной базе.

Вмешательства: Участников в соотношении 1:1 рандомизировали для получения окрелизумаба в дозе 600 мг внутривенно каждые 24 недели или интерферона β-1a подкожно 3 раза в неделю в дозе 44 мкг на протяжении 96-недельного периода лечения.

Основные исходы и методы оценки: Подтвержденное накопление инвалидизации определяли как увеличение по крайней мере одного из 3 показателей (шкала расширенной оценки инвалидизации, тест ходьбы на 25 футов на время или тест с 9-луночной доской) с подтверждением через 3 или 6 месяцев и классифицировали по временной связи с подтвержденными клиническими рецидивами (PIRA или RAW).

Результаты: В объединенной популяции OPERA I и II (1656 из 2096 подходящих участников) исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сопоставимы у пациентов, рандомизированных к интерферону β-1a и окрелизумабу (средний [SD] возраст 37,2 [9,2] против 37,1 [9,2] года; 552 [66,6%] против 541 женщины [65,4%]). Через 96 недель 12-недельное комплексное CDA отмечено у 223 пациентов, получавших интерферон β-1a, и у 167 пациентов, получавших окрелизумаб (оценка по Каплану — Мейеру: 29,6% и 21,1% соответственно); 24-недельное комплексное CDA — у 170 и 129 пациентов соответственно (22,7% и 16,2%). События PIRA были основным вкладом в 12-недельное и 24-недельное комплексное CDA через 96 недель у пациентов, получавших интерферон β-1a (174 из 223 [78,0%] и 137 из 170 [80,6%] соответственно), и окрелизумаб (147 из 167 [88,0%] и 115 из 129 [89,1%] соответственно); у меньшинства CDA объяснялось событиями RAW (69 из 390 [17,7%] и 52 из 299 [17,4%] соответственно). Очень немногие пациенты с комплексным CDA имели одновременно события RAW и PIRA (17 из 390 [4,4%] для 12-недельного и 15 из 299 [5,0%] для 24-недельного комплексного CDA). Окрелизумаб по сравнению с интерфероном β-1a ассоциировался со снижением риска комплексного CDA (отношение рисков 0,67), а также подтвержденных событий PIRA (0,78) и RAW (0,47).

Выводы и значимость: Большая часть накопления инвалидизации при RMS не связана с явными рецидивами. Это указывает на лежащее в основе прогрессирование у данной типичной популяции пациентов с RMS и ставит под сомнение существующее клиническое разделение рецидивирующих и прогрессирующих форм рассеянного склероза. Окрелизумаб превосходил интерферон β-1a в профилактике как RAW, так и PIRA.

Регистрация исследования: идентификаторы ClinicalTrials.gov: OPERA I (NCT01247324) и OPERA II (NCT01412333).