Тирзепатид — несбалансированный двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1 с функциональной селективностью

Тирзепатид (LY3298176) представляет собой двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1, разрабатываемый для лечения сахарного диабета 2 типа, ожирения и неалкогольного стеатогепатита. Ранние исследования при сахарном диабете 2 типа показали, что тирзепатид улучшает клинические исходы в большей степени, чем селективный агонист рецепторов GLP-1. Поэтому мы предположили, что совокупность характеристик активности и передачи сигнала тирзепатида обеспечивает уникальный фармакологический профиль, оптимальный для улучшения широкого спектра метаболических показателей. В настоящей работе разработана методика расчёта занятости каждого рецептора при клинически эффективных дозах препарата. Анализ выявил более выраженное взаимодействие тирзепатида с рецептором GIP, чем с рецептором GLP-1, что подтверждает несбалансированный механизм его действия. Фармакологические исследования передачи сигнала показали, что тирзепатид имитирует действие эндогенного GIP на рецепторе GIP, но обладает функциональной селективностью в отношении рецептора GLP-1: он преимущественно стимулирует образование цАМФ, а не рекрутирование β-аррестина, и слабее индуцирует интернализацию рецептора GLP-1 по сравнению с GLP-1. В экспериментах на первичных островках β-аррестин1 ограничивал инсулиновый ответ на GLP-1, но не на GIP или тирзепатид, что позволяет предположить: функциональная селективность тирзепатида усиливает секрецию инсулина. Дисбаланс в пользу рецептора GIP в сочетании с особенностями передачи сигнала через рецептор GLP-1 может объяснять высокую эффективность этого исследуемого препарата.