Пищевой кофеин усиливает неблагоприятные периферические и центральные реакции на анестезию у мышей с предрасположенностью к злокачественной гипертермии

Мутации рецептора рианодина (RYR1) повышают восприимчивость к злокачественной гипертермии, провоцируемой стрессом. Пищевой кофеин — наиболее широко употребляемое людьми психоактивное вещество. Вызываемое кофеином высвобождение Ca2+ и его влияние на сократимость скелетных мышц широко используют для изучения нормальной и нарушенной функции RYR и диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии. Мы предположили, что пищевой кофеин, обеспечивающий концентрации в крови, сопоставимые с измеряемыми в плазме человека, усиливает проявление мутаций, обусловливающих предрасположенность к злокачественной гипертермии при воздействии ингаляционного анестетика, и влияет на неблагоприятные реакции центральной нервной системы и периферических тканей. Для изучения влияния пищевого кофеина на периферические и центральные реакции до и после начала поддерживающей анестезии галотаном использовали гетерозиготных мышей с вариантом R163C в RYR1 (HET), предрасположенных к злокачественной гипертермии. Эксперименты проводили в условиях поддержания нормальной внутренней температуры тела. У мышей HET, получавших кофеин (концентрация в плазме — 893 нг/мл), остановка дыхания наступала значительно раньше, чем у мышей дикого типа; при этом изменения биохимических показателей крови, гипертермии и мышечной ригидности не наблюдалось. Болюсное внутрибрюшинное введение дантролена до начала анестезии галотаном увеличивало время до остановки дыхания. В пилотном исследовании с регистрацией ЭЭГ с помощью подкожных электродов пищевой кофеин не влиял на общую мощность ЭЭГ в исходном состоянии, но значительно сокращал время до появления изоэлектрической ЭЭГ, предшествовавшей остановке дыхания и сердца. Влияние кофеина отдельно и в сочетании с галотаном на одно-канальные токи RYR1 и миотрубки HET исследовали для определения молекулярных механизмов взаимодействия генетического фактора и внешней среды. В препаратах с одно-канальными каналами и миотрубками выявлено выраженное фармакологическое взаимодействие кофеина и галотана. В модели предрасположенности к злокачественной гипертермии у мышей HET, получавших пищевой кофеин, неблагоприятные реакции на галотан опосредовались центральной и периферической нервной системой. Потребление кофеина — изменяемый фактор образа жизни, коррекция которого потенциально может снизить риск острых и хронических заболеваний, связанных с мутациями.

Значимость: Пищевой кофеин в дозе, обеспечивающей концентрацию в плазме, сопоставимую с человеческой, усиливает неблагоприятные периферические и центральные реакции на анестезию у мышей с предрасположенностью к злокачественной гипертермии. Синергическое действие кофеина и анестетиков может быть обусловлено их влиянием на рецепторы рианодина.