Полное секвенирование генома выявляет генетические варианты, ассоциированные с гиперчувствительностью к ко-тримоксазолу у азиатов

Введение: Ко-тримоксазол, сульфаниламидный антибиотик, применяют для лечения различных инфекций во всем мире, и он по-прежнему остается распространенным препаратом первой линии для профилактики пневмоцистной пневмонии. Однако он может вызывать тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Патогенез ко-тримоксазол-индуцированных тяжелых кожных нежелательных реакций остается неясным.

Цель: Изучить генетическую предрасположенность к тяжелым кожным нежелательным реакциям, индуцированным ко-тримоксазолом.

Методы: Мы провели многонациональное исследование ассоциации «случай — контроль», включившее 151 пациента с ко-тримоксазол-индуцированными тяжелыми кожными нежелательными реакциями и 4631 популяционный контроль из Тайваня, Таиланда и Малайзии, а также 138 контролей с переносимостью препарата из Тайваня. Полное секвенирование генома выполнили у пациентов и популяционных контролей из Тайваня; результаты затем валидаировали в выборках из Таиланда и Малайзии.

Результаты: Исследование с полным секвенированием генома (43 пациента против 507 контролей) показало, что однонуклеотидный полиморфизм rs41554616, расположенный между локусами HLA-B и MICA, имел наиболее сильную ассоциацию с ко-тримоксазол-индуцированными тяжелыми кожными нежелательными реакциями (P = 8,2 × 10; отношение шансов [ОШ] = 7,7). Наблюдались слабые ассоциации вариантов генов ферментов, участвующих в метаболизме ко-тримоксазола (CYP2D6, GSTP1, GCLC, N-ацетилтрансфераза 2 [NAT2] и CYP2C8). В исследовании репликации с типированием HLA HLA-B*13:01 был сильно ассоциирован с ко-тримоксазол-индуцированными тяжелыми кожными нежелательными реакциями (объединенная выборка: 91 пациент против 2545 контролей [P = 7,2 × 10; ОШ = 8,7]). Сильная ассоциация HLA также была выявлена у пациентов из Таиланда (P = 3,2 × 10; ОШ = 3,6) и Малайзии (P = 0,002; ОШ = 12,8) соответственно. Метаанализ и стратификация по фенотипу дополнительно показали сильную ассоциацию HLA-B*13:01 с лекарственной реакцией с эозинофилией и системными симптомами, индуцированной ко-тримоксазолом (P = 4,2 × 10; ОШ = 40,1).

Выводы: Это исследование выявило HLA-B*13:01 как важный генетический фактор, ассоциированный с ко-тримоксазол-индуцированными тяжелыми кожными нежелательными реакциями у азиатов.