Три новых производных акриловой кислоты из Achillea mellifolium как потенциальные ингибиторы тимидинфосфорилазы: молекулярный докинг и исследования методом молекулярной динамики

Поиск мощных ингибиторов тимидинфосфорилазы (TP) может стать эффективным подходом к лечению рака, поскольку экспрессия этого фермента в различных опухолях человека выше, чем в нормальных здоровых тканях. Сообщается, что тимидинфосфорилаза и 2-дезокси-D-рибоза стимулируют патологический ангиогенез в опухолевых клетках. В настоящем исследовании из этилацетатной фракции Achillea mellifolium выделены три новых производных акриловой кислоты (1–3). Структуру этих соединений определяли с помощью УФ-, ИК-, одномерной и двумерной ЯМР-спектроскопии (¹H-ЯМР, ¹³C-ЯМР, HMBC, NOESY) и масс-спектрометрии. Ими оказались этил (E)-3-[(1S,5R)-5-метокси-2,6,6-триметил-4-оксциклогекс-2-ен-1-ил]акрилат, метил (E)-3-[(1S,5R)-5-метокси-2,6,6-триметил-4-оксциклогекс-2-ен-1-ил]акрилат и (4S,6R)-6-метокси-3,5,5-триметил-4-[(E)-3-оксобут-1-ен-1-ил]циклогекс-2-ен-1-он. Исследование ингибирования тимидинфосфорилазы показало, что соединение 1 обладает наибольшей активностью: IC50 составила 57,81 ± 3,41; для соединений 2 и 3 значения IC50 составили соответственно 158,9 ± 0,97 и 89,92 ± 0,37. Кроме того, для соединений 1–3 проведено молекулярное докирование для изучения характера их взаимодействия при связывании с активным центром тимидинфосфорилазы. Все соединения также оценили на антиоксидантную активность; значения IC50 находились в диапазоне от 49,73 ± 0,41 до 79,81 ± 0,39. Затем комплексы соединений с белком подвергли 50-наносекундному моделированию методом молекулярной динамики с анализом среднеквадратичного отклонения, среднеквадратичной флуктуации и вторичной структуры для оценки стабильности их связывания в активном центре. Сообщение представил Ramaswamy H. Sarma.